Meylers tác dụng phụ của thuốc là gì

Sau cuộc tranh luận đáng kể về vai trò của các thuốc benzodiazepin và các chất chủ vận liên quan của thụ thể benzodiazepin trong thực hành hiện đại, cả kinh nghiệm lâm sàng và nghiên cứu có hệ thống đều xác nhận tính hữu ích liên tục của các loại thuốc này đối với các tình trạng bệnh khác nhau. Mục đích của bài báo này là tóm tắt thông tin về cơ chế tác dụng và dược lý của các thuốc benzodiazepin, tạo điều kiện thuận lợi cho việc sử dụng chính xác các loại thuốc này trên lâm sàng. Chúng tôi sẽ xem xét các khía cạnh quan trọng về lịch sử, ứng dụng lâm sàng, tương tác và tác dụng phụ của nhóm thuốc quan trọng này theo cách giúp các bác sĩ lâm sàng có thể đánh giá lợi ích và rủi ro thực tế của chúng, đồng thời đưa ra quan điểm về những hiểu lầm phổ biến về chúng. . Để cung cấp một cái nhìn tổng quan toàn diện nhưng hữu ích về mặt lâm sàng cho thực hành tâm thần, chúng tôi đã chọn các đánh giá học thuật và nghiên cứu ban đầu đại diện cho toàn bộ kiến ​​thức thay vì bao gồm mọi tài liệu tham khảo có thể có cho từng chủ đề

Dữ liệu lịch sử và dược dịch tễ học

Vào thời Kinh thánh, rượu là phương pháp điều trị dược lý chính cho chứng lo âu và mất ngủ. Trong thời kỳ hiện đại, bromide được giới thiệu là chất thôi miên vào giữa thế kỷ 19. Barbital, thuốc an thần đầu tiên, được giới thiệu vào năm 1903. Meprobamate, được giới thiệu là “thuốc an thần”, và sau này trái ngược với “thuốc an thần chính” là “thuốc an thần phụ” vì nó được cho là tạo ra cảm giác yên tĩnh, đã trở thành bom tấn vào giữa những năm 1950 mặc dù nó không vượt trội. . Áp lực cạnh tranh đã khuyến khích việc tổng hợp loại thuốc benzodiazepine đầu tiên, chlordiazepoxide [], được Hiệp hội Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ [FDA] phê duyệt vào năm 1960, sau đó là sự chấp thuận của diazepam vào năm 1963 []. Đến năm 2020, tất cả các loại thuốc benzodiazepin hiện đang được bán trên thị trường Hoa Kỳ đều có sẵn dưới dạng thuốc generic []. Các thuốc benzodiazepin có sẵn trên khắp thế giới được ghi trong Bảng

Bảng 1

Liều lượng và hành động của chất chủ vận thụ thể benzodiazepine

Sau khi các thuốc benzodiazepin được giới thiệu là thuốc giải lo âu và thuốc ngủ an toàn hơn thuốc an thần và các loại thuốc liên quan [], việc sử dụng chúng tăng lên nhanh chóng [, ]. Vào đầu những năm 1970, có tới 20% bệnh nhân nhập viện được kê đơn diazepam [, ]. Tầm quan trọng của loại thuốc này đã được chỉ ra một phần bởi một đánh giá mang tính bước ngoặt năm 1974 trên một tạp chí y khoa ra mắt [, ]. Đến năm 1977, benzodiazepin là loại thuốc được kê đơn nhiều nhất trên toàn thế giới để điều trị chứng lo âu, mất ngủ, kích động, co giật, co thắt cơ và tiền mê []. Việc sử dụng rộng rãi hơn chắc chắn dẫn đến các báo cáo về tác dụng phụ, và một số báo cáo được công bố rộng rãi về tình trạng nghiện đã làm thay đổi quan điểm của các chuyên gia đối với nhận thức về các thuốc benzodiazepin dễ bị lạm dụng. Quy định rộng rãi về kê đơn thuốc benzodiazepine để đáp lại những ý kiến ​​như vậy đã gây ra những hậu quả tiêu cực không lường trước được []. Ví dụ, vào năm 1989, yêu cầu kê đơn thuốc benzodiazepine ba lần được đưa ra ở Bang New York, đơn thuốc benzodiazepine đã giảm 60%, với mức giảm lớn nhất là để điều trị rối loạn co giật, trong khi đơn thuốc meprobamate, chloral hydrate và butalbital lại tăng lên. . Khi các hội chứng ngừng sử dụng thuốc benzodiazepine gia tăng do các bác sĩ ngừng kê đơn đột ngột ngừng sử dụng thuốc, thì việc sử dụng quá liều các loại thuốc thay thế nguy hiểm hơn cũng tăng lên []

Làn sóng ý kiến ​​tiêu cực vào thời điểm này không bị chậm lại khi một lực lượng đặc nhiệm của Hiệp hội Tâm thần Hoa Kỳ xem xét hơn 800 nghiên cứu kết luận rằng hầu hết các đơn thuốc benzodiazepine đều dành cho những chỉ định thích hợp và trong một số trường hợp hiếm hoi khi chúng bị lạm dụng, thường là do những người lạm dụng. . Thay vào đó, khi các nghiên cứu do ngành tài trợ chứng minh rằng thuốc chống trầm cảm ức chế tái hấp thu serotonin có chọn lọc [SSRI] vượt trội hơn so với giả dược trong điều trị rối loạn lo âu, ý kiến ​​chuyên gia bắt đầu ủng hộ chúng hơn thuốc benzodiazepin. Tuy nhiên, vì các thuốc benzodiazepin đã không còn được cấp bằng sáng chế, nên không có so sánh SSRI với các thuốc benzodiazepin do ngành tài trợ và các nghiên cứu về SSRI được tiến hành bằng cách sử dụng các tiêu chí mới hơn về rối loạn lo âu được giới thiệu trong DSM-III [], không nhất thiết phải so sánh với các định nghĩa về . Do đó, ý kiến ​​chuyên gia không được cung cấp bằng chứng về tính ưu việt hoặc thậm chí tương đương của SSRI so với benzodiazepin []

Bất chấp những ý kiến ​​tiêu cực dai dẳng về các loại thuốc benzodiazepin, việc sử dụng chúng vẫn tiếp tục trên toàn thế giới. Năm 2008, tỷ lệ kê đơn thuốc benzodiazepin phổ biến thay đổi từ 570 đến 1.700/10.000 bệnh nhân-năm ở các quốc gia Châu Âu khác nhau []. Những loại thuốc này được kê đơn thường xuyên hơn cho chứng lo âu ở Tây Ban Nha, Hà Lan và Bavaria, và chứng mất ngủ ở Đan Mạch và Vương quốc Anh. Một đánh giá về hồ sơ y tế điện tử của 51.216 bệnh nhân tại 52 phòng khám đa khoa của Pháp cho thấy 12. 5% bệnh nhân trên 18 tuổi nhận được trung bình 2. 6 đơn thuốc benzodiazepine trong năm 2006 []. Một cuộc khảo sát cắt ngang quốc gia đối với người trưởng thành ở Hoa Kỳ [N = 154.171] cho thấy tỷ lệ tự báo cáo về việc mua hơn 2 đơn thuốc benzodiazepine trong một năm [i. e. , sử dụng nhiều lần] tăng từ 1. 8% năm 2002–2003 xuống còn 2. 4% trong năm 2015–2016, phản ánh sự gia tăng số lượng bệnh nhân sử dụng thuốc benzodiazepin lâu dài mà không có sự thay đổi về số lượng bệnh nhân chỉ nhận một đơn thuốc []. Trong năm 2017–2019, 70–92 triệu đơn thuốc benzodiazepine và thuốc z được kê hàng năm tại Hoa Kỳ [, ]. Từ năm 2006 đến 2013, đơn thuốc benzodiazepine và thuốc z ở Thụy Điển tăng 3% ở trẻ em và 7% ở thanh thiếu niên; . Ở Hoa Kỳ, rối loạn lo âu là chỉ định phổ biến nhất đối với benzodiazepin ở thanh thiếu niên, trong khi rối loạn co giật là chỉ định phổ biến hơn ở trẻ em; . Vì đâu đó giữa 2 và 7. 5% dân số nói chung sử dụng thuốc benzodiazepine trong thời gian dài [], một nửa trong số họ dùng để điều trị chứng mất ngủ [], hiểu dược lý của thành phần quan trọng này trong dược điển là rất quan trọng

Dược lý của Benzodiazepin

Các benzodiazepine, chứa một hoặc nhiều vòng benzen 6 carbon, vòng 7 carbon diazepine và các nhóm thế khác nhau, liên kết với các thụ thể benzodiazepine trên phức hợp thụ thể axit gamma aminobutyric [GABA]. Hiểu bản chất của các thụ thể benzodiazepine và tác dụng của chúng đối với việc truyền GABAergic sẽ đơn giản hóa việc đánh giá các hoạt động đa dạng của các thuốc benzodiazepine và các loại thuốc khác tác động lên các thụ thể benzodiazepine

Thụ thể benzodiazepine

GABA là chất dẫn truyền thần kinh ức chế chính trong hệ thống thần kinh trung ương [CNS]. Sự cân bằng giữa các hệ thống GABAergic ức chế, glycinergic ức chế và glutaminergic kích thích được tinh chỉnh để thiết lập trạng thái kích thích tổng thể của CNS. GABA tương tác với dị thể thụ thể GABA, một thành viên của siêu họ nicotinoid được liên kết dị lập thể với các thụ thể màng đối với benzodiazepin và một số chất chủ vận khác để tạo thành kênh ion clorua, có cổng GABA, ngũ giác [, ]. Sự tương tác của thụ thể GABAA sau synap với GABA làm thay đổi cấu trúc của thụ thể GABA, mở kênh clorua và cho phép nhiều điện tích âm hơn vào trong tế bào chất, giúp siêu phân cực [và giảm tính dễ bị kích thích của] tế bào thần kinh điều chỉnh sự cảnh giác, cảm xúc, nhận thức và căng cơ [

Thụ thể benzodiazepine bao gồm hai tiểu đơn vị α, hai β và một γ liên kết dị lập với thụ thể GABAA. Các thuốc benzodiazepin liên kết với một vị trí ngoại bào tại giao diện α/γ; . Việc chiếm giữ thụ thể benzodiazepine bởi một benzodiazepine không ảnh hưởng trực tiếp đến kênh ion clorua nhưng làm thay đổi cấu trúc của thụ thể GABA để tăng ái lực với GABA, dẫn đến dòng ion clorua nhiều hơn và quá trình siêu phân cực tế bào thần kinh trên mỗi phân tử GABA. Một số loại thuốc và chất khác tác động trực tiếp hoặc gián tiếp theo nhiều cách khác nhau để thay đổi hoạt động của phức hợp thụ thể GABA-benzodiazepine. Ví dụ, picrotoxin, một chất gây co giật, liên kết trực tiếp với kênh clorua và làm giảm độ mở của kênh clorua để gây co giật. Rượu và thuốc an thần có ảnh hưởng trực tiếp đến các thụ thể GABA và các kênh clorua [có thể tại vị trí gắn kết picrotoxin], làm giảm hoạt động của tế bào thần kinh vỏ não và hệ viền. Các chất có phản ứng chéo với các thuốc benzodiazepin, chẳng hạn như thuốc gây mê, barbiturate, neurosteroid và rượu, liên kết với các vị trí khác nhau trên phức hợp thụ thể GABAA-benzodiazepine

Ba phân nhóm thụ thể benzodiazepine chính đã được mô tả []. Các thụ thể của benzodiazepine-1 được đặt khắp CNS, đặc biệt là hệ thống kích hoạt dạng lưới, tiểu não và vỏ não, điều hòa giấc ngủ và tác dụng chống lo âu. Các thụ thể benzodiazepine-2, nằm ở vỏ não, hồi hải mã, thể vân, tủy sống và trên các tế bào thần kinh hình chóp, làm trung gian giải lo âu, thư giãn cơ, ức chế thần kinh trung ương, an thần và suy giảm tâm thần vận động và góp phần vào tác dụng chống co giật. Thụ thể benzodiazepine-3, còn được gọi là protein chuyển vị [TSPO], có cấu trúc và chức năng khác biệt với cấu trúc và chức năng của trung tâm [i. e. , benzodiazepine-1 và benzodiazepine-2] và do đó, đôi khi được gọi là thụ thể benzodiazepine ngoại vi hoặc PBR. PBR được tìm thấy trên tế bào thần kinh đệm và các tế bào não khác cũng như khắp cơ thể và có thể làm trung gian cho các tác dụng phụ về nhận thức, sự phụ thuộc về thể chất, khả năng chịu đựng và sự rút lui []

Phối tử thụ thể benzodiazepine

Các hợp chất liên kết với thụ thể benzodiazepine có thể có 5 tác dụng khác nhau. Thuốc chủ vận không chọn lọc [e. g. , benzodiazepines] tác động lên tất cả các thụ thể benzodiazepine để tăng ái lực với thụ thể GABA, tăng tần suất mở kênh clorua và siêu phân cực tất cả các tế bào thần kinh với các thụ thể benzodiazepine. Thuốc chủ vận chọn lọc [e. g. , zolpidem], thường không có cấu trúc benzodiazepine, có tác dụng tương tự, nhưng chủ yếu ở thụ thể benzodiazepine-1. Tránh tác động lên thụ thể benzodiazepine-2 và -3 làm giảm nguy cơ tác dụng phụ, chẳng hạn như suy giảm tâm thần vận động, dung nạp và các hội chứng liên quan đến ngừng thuốc, mặc dù những điều này vẫn xảy ra. Thuốc chủ vận từng phần không chọn lọc [e. g. , zopiclone] liên kết với tất cả các thụ thể benzodiazepine, nhưng chúng kém hiệu quả hơn so với chất chủ vận đầy đủ, dẫn đến tác dụng điều trị kém rõ rệt hơn so với chất chủ vận đầy đủ, nhưng tác dụng phụ ít nghiêm trọng hơn. Thuốc chủ vận nghịch đảo [e. g. , beta carbolines] chiếm giữ thụ thể benzodiazepine và thay đổi cấu trúc của nó theo cách làm giảm ái lực với thụ thể GABA, giảm tần suất mở kênh clorua và khử cực tế bào thần kinh. Chất chủ vận nghịch đảo tạo ra kích thích và lo lắng và đôi khi gây co giật và rối loạn tâm thần. nhân vật phản diện [e. g. , flumazenil] chiếm một thụ thể mà không ảnh hưởng đến hoạt động của nó, do đó ngăn chặn hoạt động của chất chủ vận, chất chủ vận một phần và chất chủ vận nghịch đảo để đảo ngược tác dụng của chúng

Các phối tử thụ thể benzodiazepine nội sinh và ngoại sinh được gọi là endozepine tác động lên các thụ thể benzodiazepine để tham gia vào quá trình điều hòa kích thích, sinh tổng hợp neurosteroid, biểu hiện neuropeptide, hình thành tế bào thần kinh và bài tiết cytokine gây viêm []. Một endozepine 86-axit amin được gọi là chất ức chế liên kết diazepam [DBI] vì nó thay thế diazepam được đánh dấu khỏi các vị trí liên kết của não, nằm trong các tế bào astroglial và các cơ quan ngoại vi []. DBI, còn được gọi là protein liên kết acyl-CoA [ACBP], hoạt động như một chất chủ vận nghịch đảo thụ thể benzodiazepine, thúc đẩy hưng phấn. Chức năng của DBI/ACBP dường như là tinh chỉnh điểm đặt kích thích CNS kết hợp với các ảnh hưởng ức chế và kích thích khác. Tầm quan trọng lâm sàng của hiện tượng này là sự hiện diện mãn tính của các thuốc benzodiazepine điều chỉnh giảm các thụ thể benzodiazepine và điều chỉnh tăng DBI để duy trì mức kích thích cơ bản, tác dụng sau bị lấn át bởi số lượng lớn các phân tử benzodiazepine so với các phân tử DBI. Việc giảm nhanh số lượng phân tử benzodiazepine khi ngừng sử dụng sẽ làm giảm số lượng thụ thể benzodiazepine dẫn đến tác dụng chủ vận nghịch đảo nổi bật, dẫn đến kích thích quá mức được biểu hiện là cai thuốc như được thảo luận bên dưới

Dược động học của Benzodiazepin

Tất cả các thuốc benzodiazepin ngoại trừ clorazepate đều được hấp thu hoàn toàn sau khi uống và đạt nồng độ đỉnh trong huyết thanh trong vòng 30 phút đến 2 giờ. Quá trình chuyển hóa clorazepate trong dạ dày biến nó thành desmethyldiazepam [nordiazepam], sau đó được hấp thu hoàn toàn. Hấp thu bắp [IM] của các thuốc benzodiazepin khác với lorazepam và midazolam chậm hơn so với hấp thu qua đường uống. Tác dụng bắt đầu gần như ngay lập tức khi tiêm tĩnh mạch các thuốc benzodiazepin có hiệu lực cao như midazolam và diazepam

Chuyển hóa benzodiazepine khác nhau [, , ]. Oxazepam và lorazepam được liên hợp trực tiếp bằng cách glucuronid hóa thành dạng hòa tan trong nước và được bài tiết mà không có bất kỳ chất chuyển hóa trung gian nào. Hầu hết các thuốc benzodiazepin khác bị oxy hóa bởi cytochrom P450 [CYP] 3A4 và 2C19, thường thành các chất chuyển hóa có hoạt tính. Các chất chuyển hóa này sau đó có thể được hydroxyl hóa thành một chất chuyển hóa có hoạt tính khác. Ví dụ, diazepam, chlordiazepoxide và clorazepate bị oxy hóa thành desmethyldiazepam, có thời gian bán hủy là 120 giờ và do đó, được hydroxyl hóa thành oxazepam. Những sản phẩm này sau đó trải qua quá trình glucuronid hóa thành các chất chuyển hóa không hoạt động hòa tan trong nước. Flurazepam, một loại thuốc benzodiazepine được sử dụng làm thuốc ngủ có thời gian bán thải ngắn, có chất chuyển hóa có hoạt tính [desalkylflurazepam] với thời gian bán hủy lớn hơn 100 giờ. Do đó, thời gian tác dụng của một loại thuốc benzodiazepine có thể không tương ứng với thời gian bán hủy của thuốc gốc

Nồng độ của các thuốc benzodiazepin trong CSF bằng với nồng độ trong huyết tương của thuốc tự do. Mối tương quan chưa được chứng minh giữa nồng độ benzodiazepine trong huyết thanh và đáp ứng lâm sàng, ngoại trừ có thể có mối tương quan giữa nồng độ alprazolam với cả tác dụng phụ và hiệu quả đối với các cơn hoảng loạn, với khả năng đáp ứng cao hơn ở nồng độ trong huyết tương khoảng 20–40 ng/mL, . 5–6. 0 mg mỗi ngày. Tuy nhiên, các mức độ như vậy hiếm khi được đo lường trong thực hành lâm sàng và các mức độ sẽ dao động đáng kể giữa các liều, khiến thời gian tối ưu để đo mức đáy khó xác định. Trong khi nồng độ trong huyết thanh không có khả năng dự đoán phản ứng với bất kỳ loại thuốc benzodiazepine nào, họ xác định được các loại thuốc benzodiazepine trong sàng lọc độc tính và mức độ không thể phát hiện ở một bệnh nhân bị kích động đã sử dụng thuốc benzodiazepine làm tăng nghi ngờ về hội chứng ngưng thuốc

Tất cả các thuốc benzodiazepin đều tan trong lipid, nhưng mức độ hòa tan trong lipid thay đổi đáng kể giữa các loại thuốc. Các thuốc benzodiazepin và các chất chuyển hóa có hoạt tính của chúng liên kết với 70–99% protein, mức độ liên kết tỷ lệ thuận với độ hòa tan trong lipid của chúng. Các thuốc benzodiazepine tuân theo phân bố 2 ngăn, bao gồm giai đoạn ngăn trung tâm nhanh chóng, sau đó là giai đoạn phân phối lại cho mô mỡ, giai đoạn cuối cùng xác định thời gian tác dụng []. Kết quả là, một thành phần của thời gian bán hủy dài khi điều trị lâu dài một số loại thuốc benzodiazepin có tính ưa mỡ cao, chẳng hạn như diazepam, là do dự trữ nhiều trong mô mỡ []. Ngược lại, một liều duy nhất của một loại thuốc benzodiazepine rất ưa mỡ, bao gồm cả diazepam, phân phối lại nhanh chóng đến mô mỡ từ các thụ thể CNS, dẫn đến thời gian tác dụng ngắn mặc dù thời gian bán hủy dài, trong khi các loại thuốc benzodiazepine ít ưa mỡ hơn như lorazepam vẫn duy trì ở nồng độ điều trị tại GABAA . Tác dụng khởi phát nhanh chóng của các thuốc benzodiazepin có khả năng hòa tan trong lipid cao và hiệu lực có thể giúp giảm nhanh chứng lo âu cấp tính, nhưng nó có thể gây lo lắng cho những bệnh nhân quá cảnh giác và khi điều trị lâu dài bằng một chất có thời gian bán hủy ngắn như alprazolam, nó có thể dẫn đến . Việc tăng liều lặp đi lặp lại để theo đuổi việc cai nghiện xen kẽ và phục hồi có thể dẫn đến việc sử dụng quá mức so với các loại thuốc ít tan trong lipid hơn, ít hiệu lực hơn, chẳng hạn như chlordiazepoxide []

Chất chủ vận nonbenzodiazepine của thụ thể Benzodiazepine

Một nhóm thuốc được gọi là thuốc z không có cấu trúc benzodiazepine vì chúng thiếu vòng diazepine. Mặc dù chính xác về mặt kỹ thuật khi mô tả các loại thuốc này là nonbenzodiazepine, nhưng chúng là chất chủ vận thụ thể benzodiazepine và tác dụng lâm sàng của chúng có thể bị chặn bởi chất đối kháng thụ thể benzodiazepine flumazenil. Zolpidem, một imidazopyridine, và zaleplon, một pyrazolopyrimidine, được chọn lọc đối với thụ thể benzodiazepine-1 và không có tác dụng đáng kể đối với các phân nhóm thụ thể benzodiazepine khác ở liều thông thường; . Tính chọn lọc đối với thụ thể benzodiazepine-1 dẫn đến tác dụng thôi miên và giải lo âu mà không có tác dụng giãn cơ hoặc chống co giật. Thiếu tác dụng đối với các thụ thể benzodiazepine-3 dường như dẫn đến tỷ lệ cai nghiện và triệu chứng hồi phục thấp hơn, mặc dù những triệu chứng này có thể xảy ra, đặc biệt là ở liều cao hơn và điều trị lâu dài hơn. Zopiclone là một chất chủ vận một phần thụ thể benzodiazepine không chọn lọc được sử dụng rộng rãi ở Châu Âu và các quốc gia khác nhưng không có sẵn ở Hoa Kỳ. S-enantiomer của nó, eszopiclone, được phê duyệt ở Hoa Kỳ

Zolpidem được hấp thu nhanh sau khi uống và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương sau 2–3 giờ, với sinh khả dụng 70%; . Zolpidem có thời gian bán thải khoảng 2 giờ và bị oxy hóa thành chất chuyển hóa không hoạt động. Kết quả là, trong hầu hết các trường hợp, liều trước khi đi ngủ được loại bỏ hoàn toàn vào ban đêm và không có cảm giác nôn nao vào ban ngày, dự đoán tính hữu ích của công thức phóng thích tức thì đối với tình trạng khó ngủ và giấc ngủ bị gián đoạn sớm so với việc thức dậy sớm vào buổi sáng. Zaleplon, được hấp thu nhanh chóng và đạt nồng độ đỉnh trong huyết tương 1–2 giờ sau khi dùng thuốc, với sinh khả dụng chỉ 30% do quá trình chuyển hóa trước khi vào hệ thống rộng rãi, có thời gian bán thải khoảng 1. 5 giờ. Zaleplon được chuyển hóa gần như hoàn toàn thành các chất chuyển hóa không có hoạt tính. Nó chủ yếu hữu ích cho chứng khó ngủ và thường không gây nôn nao. Eszopiclone được hấp thu nhanh chóng, với thời gian bán thải là 5–7 giờ. Khoảng 50–60% liên kết yếu với protein huyết tương. Eszopiclone được chuyển hóa rộng rãi bởi CYP3A4 và CYP2E1 nhưng dường như không kích thích hoặc ức chế bất kỳ enzym CYP450 nào

Tác dụng phụ

Các tác dụng phụ phổ biến nhất của benzodiazepin bao gồm an thần, thời gian phản ứng chậm lại, suy giảm trí nhớ và chức năng tâm thần vận động []. Đặc biệt ở người lớn tuổi, thuốc benzodiazepin và thuốc z [bao gồm cả zopiclone] có thể gây té ngã, ngất và gãy xương do thời gian phản ứng chậm lại, mất thăng bằng và dáng đi cũng như suy giảm thị lực [-]. Té ngã thường xuyên hơn khi sử dụng thuốc benzodiazepine mãn tính, thuốc benzodiazepine tác dụng dài và liều benzodiazepine cao hơn []. Các nhà cung cấp dịch vụ chăm sóc sức khỏe thường đánh giá thấp rủi ro của thuốc z so với các thuốc benzodiazepin vì các báo cáo về tỷ lệ tác dụng phụ thấp hơn dựa trên ít kinh nghiệm hơn so với các thuốc benzodiazepin []. Ở liều lên đến 10 mg, zaleplon đã được phát hiện là gây chóng mặt, nhức đầu, buồn ngủ và suy giảm tâm thần vận động. Những tác dụng phụ này thường giảm trong vòng 2–3 giờ do thời gian tác dụng của thuốc ngắn, giảm thiểu sự suy yếu vào ban ngày. Tuy nhiên, ở liều 60 mg, suy giảm tâm thần vận động vẫn tồn tại trong 25 giờ. Ngoài các tác dụng phụ tiềm ẩn của tất cả các loại thuốc benzodiazepine và thuốc z được thảo luận chi tiết trong phần này, tác dụng phụ của các loại thuốc benzodiazepine cụ thể đã được báo cáo khác nhau được tóm tắt trong Bảng  [-]

Ban 2

Tác dụng phụ quan trọng về mặt lâm sàng của các loại thuốc benzodiazepin cụ thể

Tác dụng phụ nhận thức

Việc đánh giá tác dụng nhận thức của các thuốc benzodiazepin rất phức tạp do tác động lên nhận thức của các tình trạng như lo lắng và trầm cảm mà các loại thuốc này được kê đơn []. Tuy nhiên, trong thử nghiệm chính thức, các thuốc benzodiazepine đã được phát hiện là làm giảm tốc độ tâm thần vận động, học tập, tiếp thu kiến ​​thức mới, nhận thức trực quan không gian và trí nhớ tức thời, một thành phần quan trọng trong đó có thể là kết quả của việc giảm chú ý thứ phát sau khi dùng thuốc an thần;

Trong một thử nghiệm tiến cứu đa trung tâm, việc bổ sung benzodiazepine trong thời gian ngắn không làm suy giảm chức năng nhận thức ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn trầm cảm nặng, trong khi nó có thể cải thiện tốc độ xử lý, có thể bằng cách tăng cường tuân thủ chế độ chống trầm cảm dẫn đến cải thiện chứng trầm cảm []. Một nghiên cứu đa trung tâm ngẫu nhiên ở châu Âu về nilvadipine hạ huyết áp ở 448 bệnh nhân [tuổi trung bình 72 tuổi] mắc bệnh Alzheimer nhẹ đến trung bình [Điểm kiểm tra trạng thái tâm thần nhỏ 12–26; thời gian trung bình của các triệu chứng 3. 7 tuổi] đã báo cáo rằng việc sử dụng thuốc benzodiazepine hoặc thuốc z [thường xuyên nhất là alprazolam, lorazepam, oxazepam, bromazepam và zolpidem] không làm tăng tốc độ suy giảm nhận thức trong 18 tháng theo dõi []. Khả năng cải thiện nhận thức có thể xảy ra trong một nghiên cứu chứng minh rằng lorazepam làm tăng khả năng phục hồi mạng bằng hình ảnh cộng hưởng từ chức năng đo lường ở những đối tượng lớn tuổi có điểm nhận thức kém đồng thời giúp cải thiện những điểm đó []. Những đối tượng lớn tuổi hơn có điểm nhận thức thấp nhất có sự cải thiện nhận thức nhiều nhất với thuốc benzodiazepine, do đó chúng tương đương với điểm nhận thức của những đối tượng trẻ hơn. Bất kỳ lợi ích tiềm năng nào đối với một số trường hợp suy giảm nhận thức dường như phản ánh sự cải thiện khả năng chú ý vốn bị suy giảm do lo lắng hơn là lợi ích trực tiếp của thuốc benzodiazepine

Mặc dù thử nghiệm cẩn thận có thể cho thấy rối loạn chức năng dai dẳng trong nhiều lĩnh vực nhận thức sau khi sử dụng benzodiazepine mãn tính trong một số nghiên cứu, nhưng tác động của chúng đối với hoạt động hàng ngày thường không rõ ràng [] và các chức năng nhận thức cao hơn thường không bị ảnh hưởng []. Cho dù các thuốc benzodiazepin có can thiệp vào hoạt động thực tế hay không, nguy cơ gia tăng suy giảm nhận thức do thuốc an thần gây ra đảm bảo giảm thiểu việc sử dụng chúng ở những bệnh nhân bị suy giảm nhận thức từ trước do các yếu tố thần kinh gây ra []

mê sảng

Mê sảng có liên quan đến chức năng vỏ não bị gián đoạn trên toàn cầu, kết nối mạng bị thay đổi và/hoặc ức chế hoạt động của hệ thống kích hoạt dạng lưới [, ], bất kỳ nguyên nhân nào trong số đó có thể do thuốc ức chế thần kinh trung ương chẳng hạn như benzodiazepin gây ra, dẫn đến mê sảng gây ra hoặc làm trầm trọng thêm []. Ngoài ra, cai nghiện các thuốc benzodiazepin là nguyên nhân thường xuyên gây mê sảng trong các cơ sở cấp cứu và bệnh nhân nội trú. Việc sử dụng benzodiazepine liên tục làm tăng hơn gấp đôi nguy cơ mê sảng trong một nghiên cứu về bệnh nhân nội trú ở người trưởng thành [], và sự đóng góp liên quan đến liều lượng của việc tiếp xúc với benzodiazepine đối với nguy cơ mê sảng không phụ thuộc vào các yếu tố lâm sàng khác đã được tìm thấy trên một đơn vị chăm sóc đặc biệt dành cho trẻ em [ICU] [ . Một đánh giá có hệ thống về các nghiên cứu có liên quan được thực hiện trong hơn 10 năm [tổng N = 11.138] cho thấy phần lớn các nghiên cứu xác định việc sử dụng benzodiazepine trong ICU là một yếu tố nguy cơ gây mê sảng []. Khả năng gây nhầm lẫn bởi chỉ định [i. e. , bệnh nhân dùng thuốc benzodiazepin có thể mắc các bệnh có nhiều khả năng khiến họ bị mê sảng hơn] không thể loại trừ. Việc sử dụng các thuốc benzodiazepin đã được phát hiện là một yếu tố rủi ro độc lập đối với sự phát triển [] và thời gian cũng như mức độ nghiêm trọng của chứng mê sảng [] ở trẻ em nhập viện []. Một thành phần của rủi ro này có thể là kết quả của việc ngừng sử dụng thuốc benzodiazepin đột ngột trước hoặc ngay sau khi nhập viện []

Tại một thời điểm, lorazepam tiêm tĩnh mạch được sử dụng để điều trị chứng mê sảng ở những bệnh nhân ung thư nguy kịch hoặc giai đoạn cuối []. Tuy nhiên, hai đánh giá của Cochrane về hiệu quả và khả năng dung nạp của benzodiazepin đối với chứng mê sảng không liên quan đến rượu được tiến hành cách nhau một thập kỷ [, ] không tìm thấy hỗ trợ thực nghiệm rõ ràng nào cho việc sử dụng benzodiazepin cho chứng mê sảng. Do những lợi ích tiềm năng của thuốc chống loạn thần [] và liệu pháp chống co giật [ECT] [], việc sử dụng các thuốc benzodiazepine để điều trị chứng mê sảng không phải do cai thuốc ức chế thần kinh trung ương [bao gồm cả rượu] thường chỉ nên được xem xét khi các phương pháp điều trị khác không hiệu quả hoặc kém dung nạp

Thuốc benzodiazepin và chứng mất trí nhớ

Các cơ chế được đề xuất về mối liên hệ được giả định giữa việc sử dụng benzodiazepine và tăng nguy cơ sa sút trí tuệ bao gồm giảm dự trữ nhận thức, giảm điều hòa các thụ thể GABAA dẫn đến giảm khả năng phục hồi của các hệ thống xử lý thông tin và giảm khả năng sử dụng các mạng lưới thần kinh thay thế do giảm kích hoạt não []. Một hạn chế rõ ràng của bất kỳ phát hiện nào ủng hộ giả thuyết này là các loại thuốc được kê đơn khi đã có bệnh mất trí nhớ không thể nói là gây ra chứng mất trí nhớ, và người ta không biết thuốc sẽ phải được dùng vào thời điểm nào hoặc trong bao lâu trong quá trình phát triển bệnh mất trí nhớ. . Ngoài ra, các báo cáo về việc tăng nguy cơ sa sút trí tuệ khi sử dụng thuốc benzodiazepine mãn tính có thể phản ánh quan hệ nhân quả ngược lại - nói cách khác, thuốc benzodiazepine thường được kê đơn hơn cho các triệu chứng tiền triệu của chứng mất trí nhớ, chẳng hạn như mất ngủ do chu kỳ thức-ngủ bị thay đổi, lo lắng do gặp khó khăn.

Dữ liệu về việc liệu các thuốc benzodiazepin có làm tăng nguy cơ sa sút trí tuệ hay không [, ]. Sử dụng các biểu mẫu yêu cầu từ chương trình thuốc công của Canada, một nghiên cứu bệnh chứng quy mô lớn đã so sánh các đơn thuốc benzodiazepine 6 năm trước khi chẩn đoán ở những bệnh nhân trên 60 tuổi được chẩn đoán mắc chứng mất trí nhớ hoặc mắc chứng mất trí nhớ được cho là dựa trên đơn thuốc ức chế cholinesterase . Kiểm soát chứng lo âu, mất ngủ và trầm cảm, tỷ lệ phát triển bệnh Alzheimer đã tăng khoảng 50% sau khi dùng thuốc benzodiazepin trong ít nhất 6 tháng, nguy cơ cao hơn khi dùng thuốc benzodiazepin tác dụng kéo dài trong thời gian dài hơn. Kết quả bị hạn chế bởi các yêu cầu bảo hiểm do một số lượng lớn bác sĩ lâm sàng gửi mà không có chẩn đoán đồng thuận, thiếu chắc chắn rằng thuốc ức chế cholinesterase hoặc memantine thực sự được kê đơn cho bệnh sa sút trí tuệ và tỷ lệ đột quỵ và tăng cholesterol máu ở bệnh nhân sa sút trí tuệ cao hơn so với nhóm chứng không liên quan đến

Một phát hiện nghịch lý xuất hiện từ một nghiên cứu đoàn hệ hồi cứu về cơ sở dữ liệu chăm sóc sức khỏe quốc gia của Hàn Quốc về một mẫu bệnh nhân ngẫu nhiên trên 50 tuổi được theo dõi trung bình 5. 6 năm so sánh 1.125.346 người dùng benzodiazepine, 433.429 người không dùng và 17.677 người dùng SSRI hoặc chất ức chế tái hấp thu serotonin và norepinephrine [SNRI] []. Nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ ở cả người dùng thuốc benzodiazepine và thuốc chống trầm cảm cao hơn 23% so với người không sử dụng, nhưng thời gian sử dụng thuốc benzodiazepine [hoặc thuốc chống trầm cảm] càng lâu thì nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ càng thấp và không có sự khác biệt về nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ giữa những người dùng thuốc benzodiazepine. . Một lời giải thích tế nhị là những loại thuốc này được kê đơn cho các triệu chứng lo âu hoặc trầm cảm làm tăng tốc độ khởi phát của chứng mất trí nhớ, hạ thấp ngưỡng biểu hiện của chứng mất trí nhớ hoặc làm trầm trọng thêm các đặc điểm cận lâm sàng trước đây của chứng mất trí nhớ, một quá trình đã được cải thiện nhờ thuốc. Ngược lại, một phân tích hồi cứu dữ liệu từ một thử nghiệm ngẫu nhiên nhãn mở trong 116 thực hành gia đình ở Hà Lan liên quan đến 3.526 người không bị mất trí nhớ [tuổi trung bình là 74]. 3 năm] sống trong cộng đồng nhận thấy rằng sau trung bình 6. 7 năm, không có mối liên quan đáng kể nào giữa tỷ lệ mắc chứng mất trí nhớ và việc sử dụng thuốc benzodiazepine tác dụng ngắn hoặc dài nói chung hoặc tương tác với kiểu gen APOE []

Thiếu mối liên hệ giữa việc sử dụng các thuốc benzodiazepin và sự phát triển của bệnh mất trí nhớ đã được báo cáo trong các nghiên cứu lớn khác. Một nghiên cứu đa trung tâm kéo dài 10 năm của Canada trên 10.263 người lớn tuổi sống trong cộng đồng hoặc trong các cơ sở cho thấy việc sử dụng thuốc benzodiazepine có liên quan đến việc tăng nguy cơ suy giảm nhận thức [có lẽ là tác dụng phụ của thuốc], nhưng không làm tăng nguy cơ mắc bệnh Alzheimer hoặc các bệnh khác. . Một cuộc theo dõi triển vọng kéo dài 8 năm ở Anh trên 8.216 bệnh nhân không bị sa sút trí tuệ đã phát hiện ra rằng các loại thuốc kháng cholinergic chứ không phải benzodiazepin có liên quan đến sự phát triển chứng sa sút trí tuệ []. Một nghiên cứu đăng ký kiểm soát trường hợp lồng nhau và thuần tập kéo dài 10 năm của Đan Mạch trên 235.465 người trưởng thành nhập viện lần đầu vì rối loạn tâm trạng không tìm thấy mối liên hệ có ý nghĩa nào giữa việc sử dụng bất kỳ loại thuốc benzodiazepine hoặc thuốc z nào trong bất kỳ khoảng thời gian nào với nguy cơ sa sút trí tuệ sau đó []. Trong một nghiên cứu cơ sở dữ liệu kiểm soát trường hợp lồng nhau của Anh so sánh 40.770 người mắc chứng mất trí nhớ với 283.933 người kiểm soát phù hợp về tuổi tác, giới tính, tiền sử và các yếu tố gây nhiễu khác, không có mối liên hệ nào giữa các đơn thuốc mới đối với thuốc benzodiazepine/thuốc z và sự phát triển của chứng mất trí nhớ 4–20 năm . Một nghiên cứu về sự hấp thu amyloid PET ở 268 người lớn tuổi không bị mất trí nhớ cho thấy sự hấp thu amyloid ít hơn đáng kể, ngụ ý nguy cơ mắc bệnh Alzheimer thấp hơn, ở những bệnh nhân dùng thuốc benzodiazepin, đặc biệt là các thuốc tác dụng ngắn []. Tương tự như vậy, trong 2 năm theo dõi cẩn thận ở những người lớn tuổi không bị sa sút trí tuệ, so với những người không sử dụng benzodiazepine, những người sử dụng benzodiazepine đã giảm biểu hiện amyloid beta và không có sự khác biệt về chức năng nhận thức tổng thể và trí nhớ ngôn ngữ []

Do đó, phần lớn các bằng chứng cho thấy rằng các thuốc benzodiazepin không làm tăng nguy cơ mắc chứng mất trí nhớ. Tuy nhiên, các thuốc benzodiazepine có thể làm trầm trọng thêm rối loạn chức năng nhận thức ở những bệnh nhân mắc chứng mất trí nhớ, những người cũng dễ bị mê sảng hơn do ngộ độc hoặc cai thuốc benzodiazepine. Mặc dù không có lý do thuyết phục nào để tránh dùng thuốc benzodiazepin ở những bệnh nhân khỏe mạnh vì sợ gây ra chứng mất trí nhớ, những loại thuốc này không nên được coi là phương pháp điều trị ban đầu cho chứng lo âu ở bệnh nhân mắc chứng mất trí nhớ.

Khiếm khuyết lái xe

Các thử nghiệm lái xe, cùng với pin nhận thức thần kinh cho thấy các tác động liên quan đến lâm sàng đối với chức năng điều hành, cảnh giác và thời gian phản ứng, cho thấy rằng thuốc giải lo âu và thuốc ngủ benzodiazepine có thể gây ra tình trạng lái xe kém, có thể phát triển ở một mức độ nào đó sau 3 năm điều trị []. Benzodiazepines được tìm thấy ở 15% và z-ma túy ở 13%, trong số 410 người lái xe trên 65 tuổi bị nghi ngờ say rượu hoặc sử dụng ma túy; . Tương tự như vậy, khả năng phải nhập viện do tai nạn xe cơ giới tăng lên [OR 5. 3] do đã được kê đơn thuốc benzodiazepine trong một mẫu ở Úc gồm 616 người từ 60 tuổi trở lên, đặc biệt là ở nam giới [HOẶC 6. 2] []. Trong 72.685 tài xế Pháp liên quan đến tai nạn giao thông dẫn đến thương tích, nguy cơ chịu trách nhiệm về tai nạn cao hơn ở những người sử dụng thuốc ngủ benzodiazepine hoặc thuốc z [HOẶC 1. 39], với rủi ro thậm chí còn lớn hơn [HOẶC 2. 46] đối với những người lái xe được kê nhiều hơn một viên thuốc zolpidem/ngày []. Zopiclone không liên quan đến việc tăng nguy cơ gây tai nạn trong báo cáo này, nhưng trong một nghiên cứu trong phòng thí nghiệm so sánh tác động đối với các bài kiểm tra tâm thần vận động liên quan đến kỹ năng lái xe, zopiclone làm giảm thời gian phản ứng thường xuyên hơn so với rượu []

Một phân tích tổng hợp của 21 nghiên cứu dịch tễ học và 69 nghiên cứu thực nghiệm cho thấy rằng các thuốc benzodiazepin có liên quan đến việc tăng 60–80% nguy cơ bị tai nạn giao thông và tăng 40% nguy cơ chịu trách nhiệm cho một vụ tai nạn, đáng chú ý nhất là ở những người trẻ hơn tuổi. . Dùng thuốc benzodiazepin trong ngày làm giảm khả năng lái xe không phụ thuộc vào thời gian bán hủy của thuốc. Sử dụng diazepam, flurazepam, flunitrazepam, nitrazepam và zopiclone làm thuốc ngủ vào ban đêm cũng làm giảm khả năng lái xe, ít nhất là trong 2–4 tuần đầu điều trị. Sử dụng rượu cộng với một loại thuốc benzodiazepine có liên quan đến 7. Tăng gấp 7 lần nguy cơ xảy ra tai nạn giao thông []. Nghiên cứu khác ủng hộ quan sát rằng sự kết hợp giữa benzodiazepine và rượu làm giảm khả năng lái xe nhiều hơn đáng kể so với chỉ dùng benzodiazepine [] – một điểm quan trọng vì ít nhất 20% người lái xe bị suy yếu sử dụng rượu cùng với một chất khác []

Những phát hiện này ngụ ý rằng tất cả các bệnh nhân dùng thuốc benzodiazepin nên được cảnh báo về khả năng lái xe khi bị suy giảm, đặc biệt là khi kết hợp với rượu. Vì bệnh nhân thường không nhận thức được tình trạng suy giảm khả năng lái xe, nên tốt nhất là nên đánh giá khả năng lái xe của họ trong một thiết bị mô phỏng hoặc nhờ một thành viên gia đình hoặc bạn bè đi cùng để đánh giá các lỗi phổ biến như thời gian phản ứng chậm hoặc dự đoán kém về các điều kiện thay đổi. Những rủi ro đối với bản thân bệnh nhân và hành khách của họ thường cấm kê đơn thuốc benzodiazepin cho người lái xe hoặc phi công chuyên nghiệp

ức chế

Các thuốc benzodiazepin đôi khi có liên quan đến hành vi mất kiềm chế, đặc biệt là hành vi kích động, bốc đồng và hung hăng hướng đến bản thân hoặc người khác []. Mặc dù không có nghiên cứu chính thức nào về vấn đề này, nhưng các yếu tố rủi ro dường như bao gồm tiền sử hung hăng hoặc bốc đồng, lo lắng đặc điểm cao, thù địch, rối loạn nhân cách ranh giới, sử dụng rượu và liều benzodiazepine cao hơn [, ]. Tỷ lệ mất ức chế là khoảng 1% và có nhiều khả năng xảy ra ở trẻ em và người già []. Cần thận trọng khi kê đơn thuốc benzodiazepin, đặc biệt là ở liều cao hơn, cho bệnh nhân có tiền sử hành vi mất kiểm soát

Tương tác thuốc benzodiazepine

Tất cả các loại thuốc benzodiazepin đều có tác dụng phụ an thần cộng với các chất an thần khác. Thuốc an thần bổ sung và khả năng suy giảm tâm thần vận động đặc biệt phổ biến với rượu, các loại thuốc benzodiazepin khác, thuốc chống trầm cảm an thần, thuốc phiện, thuốc chống loạn thần, brexanolone và valerian. Nhiều loại thuốc benzodiazepin là cơ chất của CYP3A4 và CYP2C19. Các chất ức chế CYP3A, chẳng hạn như ketoconazole, itraconazole, nefazodone, một số thuốc chẹn kênh canxi, một số SSRI, nước ép bưởi và thuốc kháng vi-rút lopinavir và ritonavir, hoặc các loại thuốc ức chế CYP2C19, chẳng hạn như fluvoxamine, omeprazole hoặc ticlopidine, có thể làm tăng nồng độ đáng kể . Tuy nhiên, mặc dù alprazolam là chất nền của CYP3A4, nhưng dường như nó không bị ảnh hưởng bởi nước ép bưởi vì tính khả dụng sinh học cao của nó []. Các loại thuốc cảm ứng CYP3A, chẳng hạn như carbamazepine, phenobarbital, phenytoin hoặc rifampin, có thể làm giảm nồng độ benzodiazepine trong huyết tương, làm giảm tác dụng của thuốc. Mặt khác, mức độ của các thuốc benzodiazepin chủ yếu được loại bỏ thông qua quá trình glucuronid hóa, chẳng hạn như lorazepam, oxazepam và temazepam, không bị ảnh hưởng bởi các chất đồng thời hoạt động trên các enzym CYP450. Do mức độ an toàn cao của hầu hết các loại thuốc benzodiazepin và thiếu mối tương quan rõ ràng giữa nồng độ trong máu và hiệu quả lâm sàng, thường không cần phải tránh các loại thuốc tác động lên CYP2C19 hoặc 3A4 trừ khi xảy ra tác dụng phụ đáng kể hoặc mất hiệu quả bất ngờ. Bởi vì hút thuốc làm tăng độ thanh thải của benzodiazepin, nên tác dụng an thần có thể tăng đột ngột khi bệnh nhân ngừng hút thuốc và nồng độ benzodiazepine tăng lên. Ví dụ về các tương tác dược động học và dược lực học quan trọng của các loại thuốc benzodiazepin cụ thể được liệt kê trong Bảng  [, -]

Bàn số 3

Các tương tác quan trọng của các thuốc benzodiazepin cụ thể

Thuốc đối kháng thụ thể benzodiazepine

Flumazenil, có cấu trúc benzodiazepine, được sử dụng để ngăn chặn hoạt động của các loại thuốc benzodiazepine và thuốc z. Ứng dụng phổ biến nhất của hiệu ứng này là điều trị quá liều hoặc đảo ngược tình trạng an thần hoặc gây mê có ý thức bằng các tác nhân tác động lên thụ thể benzodiazepine. Nó cũng đã được sử dụng thực nghiệm để điều trị hôn mê gan. Flumazenil được tiêm tĩnh mạch vì sinh khả dụng thấp của liều uống. Bởi vì tác dụng chính của rượu và thuốc an thần đối với phức hợp thụ thể GABA không nằm ở thụ thể benzodiazepine, nên sự ức chế thần kinh trung ương do các chất này gây ra không bị flumazenil đối kháng. Điều này cũng đúng với opioid, hoạt động ở một vị trí hoàn toàn khác. Do đó, điều trị khẩn cấp khi quá liều hỗn hợp ma túy/benzodiazepine đã biết hoặc được cho là có thể yêu cầu sử dụng thuốc đối kháng opioid cũng như flumazenil. Việc cai thuốc benzodiazepine có thể bị thúc đẩy bởi flumazenil, đặc biệt ở những bệnh nhân dùng thuốc benzodiazepine lâu dài. Co giật có thể xảy ra ở những bệnh nhân bị động kinh và ở những bệnh nhân dùng quá liều thuốc chống trầm cảm ba vòng [TCA]

Ứng dụng lâm sàng của thuốc benzodiazepin và thuốc Z

Rối loạn lo âu

Tác dụng giải lo âu khởi phát nhanh chóng của các thuốc benzodiazepin khiến chúng đặc biệt hữu ích trong điều trị chứng lo âu tình huống cấp tính [rối loạn điều chỉnh kỹ thuật với lo âu []], đặc biệt là ở những nơi mà hậu quả sinh lý của chứng lo âu có thể nguy hiểm. Mặc dù các nghiên cứu có kiểm soát đang gặp nhiều thách thức, nhưng kinh nghiệm lâm sàng lâu dài chỉ ra rằng việc giảm lo lắng nhanh chóng bằng các thuốc benzodiazepin có thể làm giảm tác dụng gây loạn nhịp tim của việc tăng nồng độ catecholamine trong tuần hoàn lên hệ thống dẫn truyền tim bị tổn thương ở những bệnh nhân lo lắng hoặc sợ hãi bị nhồi máu cơ tim cấp tính []. Các thuốc benzodiazepin thích hợp để kiểm soát nhanh chứng lo âu trước phẫu thuật và các thủ thuật khác hoặc để đối phó với chấn thương hoặc bệnh tật cấp tính ở trẻ em cũng như người lớn [, ]. Trong trường hợp không có bất kỳ lợi tức đầu tư tiềm năng nào cho các nghiên cứu về thuốc không có bằng sáng chế, không có nghiên cứu điều trị nào gần đây về thuốc benzodiazepine trong chứng lo âu được tiến hành. Kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng phản ứng tốt với thuốc benzodiazepine được dự đoán bởi sự lo lắng cấp tính với tác nhân rõ ràng, phản ứng trước đó với thuốc benzodiazepine, nhận thức rằng các triệu chứng là do tâm lý, cơn hoảng loạn, không có tiền sử lạm dụng thuốc và yêu cầu dùng thuốc benzodiazepine. Lo lắng cấp tính, đặc biệt là để đối phó với căng thẳng giới hạn thời gian ở những bệnh nhân có tình trạng tim mạch không ổn định, được ưu tiên điều trị bằng thuốc benzodiazepine

Nhiều nguồn có thẩm quyền đồng ý rằng các thuốc benzodiazepin có hiệu quả đối với chứng rối loạn lo âu mãn tính, chẳng hạn như rối loạn lo âu tổng quát và rối loạn hoảng sợ; . Tuy nhiên, tính ưu việt được cho là của thuốc chống trầm cảm không được hỗ trợ bởi các bằng chứng sẵn có []

Các nghiên cứu về rối loạn lo âu tổng quát được tiến hành trước khi giới thiệu thuốc chống trầm cảm đã báo cáo hiệu quả rõ ràng của các thuốc benzodiazepin [, ]. Các thử nghiệm kiểm soát giả dược sau đó đã hỗ trợ hiệu quả của thuốc chống trầm cảm, azapirone và một số thuốc chống co giật []. Một phân tích tổng hợp mạng [cố gắng thay thế so sánh trực tiếp giữa các phương pháp điều trị bằng cách so sánh nhiều cặp thử nghiệm thuốc-giả dược] đã kết luận rằng các thuốc benzodiazepine hiệu quả hơn thuốc chống trầm cảm đối với chứng rối loạn lo âu tổng quát, nhưng dung nạp kém hơn []. Ngoài khả năng bệnh nhân và phương pháp trong các nghiên cứu về thuốc benzodiazepine và thuốc chống trầm cảm trong phân tích tổng hợp là không tương đương vì chúng được tiến hành vào những thời điểm khác nhau với các tiêu chí chẩn đoán khác nhau, suy luận về khả năng dung nạp tốt hơn của thuốc chống trầm cảm cũng mâu thuẫn với hầu hết các nghiên cứu khác, chẳng hạn như . Một đánh giá có hệ thống về tất cả các thử nghiệm thuốc đã công bố đã kết luận rằng cả thuốc benzodiazepin và thuốc chống trầm cảm nên được coi là phương pháp điều trị đầu tay cho chứng rối loạn lo âu tổng quát []

Các nghiên cứu ban đầu về chứng rối loạn hoảng sợ bao gồm so sánh các loại thuốc benzodiazepin với giả dược và thuốc chống trầm cảm, đặc biệt là imipramine. Một đánh giá của Cochrane về 24 thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên mù đôi [RCT] so sánh các thuốc benzodiazepin với giả dược hoặc các phương pháp điều trị khác trong chứng rối loạn hoảng sợ ở người lớn mắc hoặc không mắc chứng sợ khoảng rộng [N = 4.233] đã kết luận rằng khả năng đáp ứng tổng thể cao hơn 65% với các thuốc benzodiazepin [RR . 65; . Các nghiên cứu về thuốc chống trầm cảm trong chứng rối loạn hoảng sợ cũng được đánh giá tương tự là có chất lượng từ trung bình đến thấp []. Các nghiên cứu ban đầu về benzodiazepine đã được tiến hành với alprazolam với liều lên tới 6–10 mg/ngày [], dẫn đến ấn tượng rằng đây là loại thuốc benzodiazepine được ưa chuộng hơn []. Tuy nhiên, một phân tích tổng hợp sau đó về các thử nghiệm lâm sàng đã công bố cho thấy không có sự khác biệt đáng kể giữa alprazolam và các thuốc benzodiazepin khác ở liều tương đương []. So sánh trực tiếp giữa alprazolam và imipramine [có kiểm soát giả dược] ở người lớn tuổi và trẻ tuổi cho thấy hiệu quả tương đương, ít nhất là trong điều trị ngắn hạn [, ]. Một nhãn mở, so sánh ngẫu nhiên clonazepam [liều trung bình 1. 92 mg] và paroxetin [liều trung bình 38. 4 mg] ở 120 bệnh nhân mắc chứng rối loạn hoảng sợ cho thấy clonazepam bắt đầu tác dụng nhanh hơn, nhưng cả hai phương pháp điều trị đều có hiệu quả tương đương sau 8 tuần []. Các phân tích tổng hợp về các thử nghiệm lâm sàng có đối chứng riêng biệt của thuốc benzodiazepin và thuốc chống trầm cảm cũng không tìm thấy sự khác biệt về hiệu quả giữa các nhóm thuốc [, ]. Một đánh giá của 18 nghiên cứu về TCA, phenelzine và các thuốc chống trầm cảm mới hơn bao gồm một phân tích tổng hợp 11 so sánh giữa TCA với các thuốc benzodiazepin trong tổng số 2.624 bệnh nhân mắc chứng rối loạn hoảng sợ có hoặc không có chứng sợ khoảng trống không tìm thấy thuốc chống trầm cảm nào vượt trội hơn trong rối loạn lo âu và ít tác dụng phụ hơn. . Tuy nhiên, liều benzodiazepin cao hơn có thể cần thiết cho rối loạn hoảng sợ hơn các rối loạn lo âu khác []. Một tổng quan hệ thống và phân tích tổng hợp các nghiên cứu ngẫu nhiên có đối chứng giả dược kéo dài 4 đến 12 tuần về điều trị cấp tính chứng rối loạn hoảng sợ bằng benzodiazepine hoặc SSRI [] đã báo cáo rằng cả benzodiazepine và SSRI đều gây buồn ngủ; . Hơn nữa, một phân tích tổng hợp 56 nghiên cứu với 12.655 bệnh nhân rối loạn lo âu hỗn hợp được chỉ định dùng giả dược, thuốc chống trầm cảm hoặc benzodiazepin cho thấy rằng việc kiểm soát thời gian điều trị và năm nghiên cứu, mức độ ảnh hưởng của SSRI [Hedges 'g = 0. 33] và SNRI [Hedges' g = 0. 36] thấp hơn đáng kể so với kích thước ảnh hưởng của benzodiazepin [Hedges' g = 0. 50] [ ]

Trái ngược với một nghiên cứu báo cáo sự suy giảm tương đương về hiệu quả theo thời gian đối với chứng rối loạn lo âu của thuốc benzodiazepin và thuốc chống trầm cảm [], một nghiên cứu theo dõi trong 15 tháng đã báo cáo không có sự dung nạp đối với tác dụng chống hoảng loạn của alprazolam hoặc imipramine []. Trong một số ít các nghiên cứu duy trì bệnh nhân đáp ứng với RCT 8 tuần ban đầu, thuốc benzodiazepin và thuốc chống trầm cảm vẫn tương đương về hiệu quả và độ an toàn []. Trong thời gian kéo dài 3 năm so sánh nhãn mở cấp tính của clonazepam và paroxetine được trích dẫn ở trên [], việc điều trị bằng cả benzodiazepine và SSRI có liên quan đến việc giảm liên tục các cơn hoảng loạn và mức độ lo lắng tương tự; . Một đánh giá và phân tích tổng hợp các RCT điều trị rối loạn lo âu và các nghiên cứu duy trì kéo dài ít nhất 13 tuần sau RCTs [] không tìm thấy sự khác biệt đáng kể giữa thuốc chống trầm cảm và thuốc benzodiazepin trong bất kỳ kết quả nào sau 8 tuần điều trị đầu tiên, ngoại trừ thuốc benzodiazepin có tác dụng thấp hơn. . Tuy nhiên, các thử nghiệm duy trì trong tương lai có kiểm soát có thể xác định liều duy trì tối ưu và thời gian điều trị rối loạn lo âu mãn tính vẫn chưa xuất hiện []

Do đó, phần lớn dữ liệu không hỗ trợ cho lập luận rằng thuốc chống trầm cảm vượt trội hơn so với thuốc benzodiazepin trong điều trị rối loạn lo âu. Thay vào đó, cả hai nhóm thuốc đều có khả năng mang lại lợi ích, tác dụng phụ và hội chứng cai thuốc []. Vì tất cả các loại thuốc benzodiazepin và hầu hết các thuốc chống trầm cảm ở Hoa Kỳ đều không có bằng sáng chế, ngành công nghiệp không có động cơ nào để tiến hành so sánh trực tiếp giữa các loại thuốc benzodiazepin và thuốc chống trầm cảm để xác định bệnh nhân nào làm tốt nhất với phương pháp điều trị nào và bệnh nhân nào phản ứng tốt hơn với sự kết hợp giữa thuốc benzodiazepin và thuốc chống trầm cảm []. Trong thực tế, vì thuốc chống trầm cảm và thuốc benzodiazepine có hiệu quả tương đương và tác dụng phụ khác nhau trong điều trị chứng lo âu mãn tính, nên sự lựa chọn cuối cùng là tùy thuộc vào bệnh nhân sau khi được thông báo về các lựa chọn điều trị và sở thích của bác sĩ lâm sàng. Nếu mong muốn giảm lo lắng nhanh chóng, thì các thuốc benzodiazepin có tác dụng nhanh hơn. Nếu một thuốc chống trầm cảm được chọn, có thể giảm thiểu cảm giác bồn chồn sớm và tăng lo lắng bằng cách điều trị ban đầu bằng thuốc benzodiazepine và chuyển sang thuốc chống trầm cảm khi tình trạng lo lắng giảm bớt, hoặc bắt đầu bằng sự kết hợp giữa thuốc benzodiazepine với thuốc chống trầm cảm, dần dần ngừng sử dụng thuốc benzodiazepine khi khả năng chịu đựng tăng lên [thường là . Chiến lược này được thảo luận dưới đây với việc sử dụng các thuốc benzodiazepin trong điều trị trầm cảm. Vì hầu hết các rối loạn lo âu là mãn tính hoặc tái phát, nên việc điều trị mãn tính thường là cần thiết. Nỗ lực ngừng sử dụng thuốc benzodiazepine sau nhiều năm có phản ứng tích cực mà không có tác dụng phụ hoặc chuyển sang thuốc chống trầm cảm thường không cần thiết và không thành công

Mất ngủ

Thuốc benzodiazepin và thuốc z đặc biệt hữu ích đối với chứng mất ngủ liên quan đến căng thẳng cấp tính và nhập viện. Những loại thuốc này có thể thúc đẩy giấc ngủ bằng nhiều cơ chế khác nhau, bao gồm thay đổi hệ thống kích thích ở khu vực tiền sản hai bên và ức chế hệ thống thúc đẩy kích thích orexin []. Các thuốc benzodiazepine làm tăng thời lượng giấc ngủ thêm 30–90 phút, nâng cao chất lượng giấc ngủ, giảm thời gian ngủ muộn, giảm nhẹ giấc ngủ REM và ngăn chặn giấc ngủ sóng chậm []. Sự dung nạp phát triển thành hiệu ứng thôi miên sau 1–2 tháng và chất lượng giấc ngủ chủ quan giảm sau 24 tuần, nhưng hiệu quả có thể được duy trì bằng cách sử dụng không liên tục []. Ngoài ra, chứng mất ngủ do lo lắng có thể tiếp tục đáp ứng với các thuốc benzodiazepin vì khả năng dung nạp thường không phát triển thành tác dụng giải lo âu. Chứng mất ngủ hồi phục sau khi ngừng sử dụng thuốc benzodiazepin đã được ghi nhận ở 71% bệnh nhân []

Flurazepam, temazepam, estazolam và triazolam đã được bán trên thị trường dưới dạng thuốc ngủ, nhưng không có lý do dược lý nào giải thích tại sao các thuốc benzodiazepin khác không có tác dụng tương tự đối với giấc ngủ. Việc lựa chọn thuốc phụ thuộc vào bản chất của chứng mất ngủ. Các thuốc có độ hòa tan trong lipid cao hơn, chẳng hạn như flurazepam và triazolam, có tác dụng khởi phát nhanh hơn, hữu ích cho chứng mất ngủ ban đầu, trong khi các thuốc ít hòa tan trong lipid hơn, chẳng hạn như temazepam, có thể hữu ích hơn cho chứng mất ngủ giữa hoặc cuối. Các loại thuốc có thời gian bán hủy ngắn, chẳng hạn như estazolam và triazolam, tránh được cảm giác nôn nao vào ban ngày nhưng không hiệu quả đối với chứng mất ngủ giữa và cuối. Triazolam, không làm tăng đáng kể thời gian ngủ trong các thử nghiệm lâm sàng, có sự kết hợp giữa độ hòa tan trong lipid cao, hiệu lực cao và thời gian bán hủy ngắn có thể gây ra các triệu chứng cai nghiện, chẳng hạn như chứng tự kỷ và chứng hay quên, cũng như tái phát chứng mất ngủ sau một liều duy nhất. . Flurazepam có thời gian bán thải ngắn, nhưng chất chuyển hóa có hoạt tính chính của nó, desalkylflurazepam, có thời gian bán hủy dài hơn 1 ngày, nên rất hữu ích cho những bệnh nhân mắc chứng lo âu ban ngày

Thuốc z có tác dụng tương tự như thuốc benzodiazepine đối với tổng thời gian ngủ, độ trễ của giấc ngủ, số lần thức giấc và chất lượng giấc ngủ mà không làm thay đổi cấu trúc giấc ngủ ở liều thông thường, nhưng chúng có thể không đặc biệt có lợi cho chứng lo âu ban ngày. Zolpidem chiếm khoảng một phần ba trong số tất cả các đơn thuốc thôi miên, đã làm lu mờ các loại thuốc benzodiazepin vì tác dụng phụ được cho là thuận lợi hơn của nó, mặc dù suy giảm tâm thần vận động đã được ghi nhận khi dùng liều lặp lại []. Khả năng hòa tan lipid trung gian và thời gian tác dụng của nó rất hữu ích cho chứng mất ngủ sớm và giữa nhưng không phải là giai đoạn cuối, vì vậy dạng giải phóng kéo dài [Ambien CR] và công thức giải phóng chậm [Intermezzo] đã được phát triển cho những bệnh nhân khó ngủ. Giống như hầu hết các thuốc ngủ khác, zolpidem thường được khuyến cáo không dùng quá 2-8 tuần. Khuyến cáo này dường như mâu thuẫn với một nghiên cứu cho thấy không giảm hiệu quả sau 6 tháng điều trị bằng zolpidem dạng uống giải phóng kéo dài []. Giảm thời gian ngủ với zaleplon tương tự như triazolam, nhưng thời gian ngủ tăng nhiều hơn với zaleplon. Zopiclone và eszopiclone đã được nghiên cứu ở người lớn và bệnh nhân cao tuổi, trong đó nó cũng làm giảm số lượng giấc ngủ ngắn ban ngày. Vì nhà sản xuất đã chọn thực hiện các nghiên cứu kéo dài 6 tháng nên eszopiclone được chấp thuận tại Hoa Kỳ để điều trị chứng mất ngủ lâu dài

Học viện Y học về Giấc ngủ Hoa Kỳ [] và Hiệp hội Nghiên cứu Giấc ngủ Châu Âu [] đồng ý với ý kiến ​​chuyên gia [, ] rằng việc điều trị ban đầu chứng mất ngủ nên là liệu pháp hành vi nhận thức [CBT] với vệ sinh giấc ngủ. Tuy nhiên, CBT có thể không phải là một biện pháp can thiệp thực tế cho những bệnh nhân bị mất ngủ cấp tính, tình huống, đặc biệt khi nó liên quan đến việc nhập viện y tế. Các loại thuốc được Học viện Hoa Kỳ khuyến nghị bao gồm zaleplon, triazolam và ramelteon cho chứng mất ngủ ban đầu và eszopiclone, zolpidem và temazepam cho chứng mất ngủ ban đầu và duy trì giấc ngủ []. Học viện đã không khuyến nghị quazepam, estazolam hoặc flurazepam vì thiếu dữ liệu đầy đủ []. Hiệp hội Nghiên cứu Giấc ngủ Châu Âu tán thành các thuốc benzodiazepin, thuốc z và “một số thuốc chống trầm cảm” để điều trị chứng mất ngủ ngắn hạn [≤4 tuần] []

Với những cân nhắc này, thuốc ngủ benzodiazepine và thuốc z có lẽ nên được xem xét đầu tiên đối với chứng mất ngủ cấp tính liên quan đến nhập viện, bệnh cấp tính hoặc căng thẳng giới hạn thời gian khác. Việc lựa chọn tác nhân sẽ phụ thuộc vào việc liệu một loại thuốc có thời gian tác dụng dài hơn có được mong muốn để duy trì giấc ngủ hay cải thiện chứng lo âu ban ngày liên quan hay liệu suy giảm chức năng ban ngày hoặc tâm thần vận động liên quan đến các đặc điểm này có phải là vấn đề hay không. Những loại thuốc này cũng có thể được xem xét khi CBT không hiệu quả hoặc bệnh nhân bị mất ngủ mãn tính không thể chấp nhận được, trong đó việc dùng thuốc ngắt quãng có thể hiệu quả nhất. Vì thuốc ức chế thần kinh trung ương có thể làm giảm hô hấp, nên nói chung nên tránh dùng benzodiazepin ở bệnh nhân ngưng thở khi ngủ, mặc dù liều zopiclone tương đối cao [15 mg] trước khi đi ngủ không ảnh hưởng đến các thông số ngưng thở khi ngủ trong một nghiên cứu mù đôi chéo ở 28 bệnh nhân ngưng thở khi ngủ do tắc nghẽn.

Rối loạn trầm cảm

Sự xuất hiện thường xuyên của trầm cảm và lo âu có thể phản ánh sự xuất hiện đồng thời của rối loạn tâm trạng và lo âu, hoặc lo lắng như một triệu chứng của trầm cảm và ngược lại []. Các thử nghiệm lâm sàng lớn và phân tích tổng hợp, giải quyết dữ liệu tổng hợp, không nhất thiết hướng dẫn điều trị cho từng bệnh nhân có các triệu chứng lo âu và trầm cảm tiến triển và tương tác khác nhau []. Ngoài các dữ liệu thực nghiệm hạn chế hiện có, kinh nghiệm lâm sàng cho thấy rằng các thuốc benzodiazepin có thể hữu ích trong điều trị trầm cảm, đặc biệt là khi nó đi kèm với lo lắng.

Một tổng quan hệ thống và khi có thể phân tích tổng hợp 38 thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng với giả dược về thuốc benzodiazepin so với TCA, hoặc trong một nghiên cứu về fluvoxamine, ở bệnh nhân trầm cảm có hoặc không có lo âu đã phát hiện ra rằng thuốc benzodiazepin và thuốc chống trầm cảm tương đương nhau về hiệu quả ngắn hạn mà không có bất kỳ bằng chứng thuyết phục nào . Một tổng quan Cochrane đã đánh giá 10 RCT [N = 731] được thực hiện cho đến tháng 5 năm 2019 về thuốc chống trầm cảm kết hợp với thuốc benzodiazepine so với đơn trị liệu chống trầm cảm cho bệnh nhân trầm cảm nặng cho thấy rằng trong 4 tuần đầu điều trị, sự kết hợp này có hiệu quả hơn trong việc giảm các triệu chứng trầm cảm . Tỷ lệ bỏ học vì các tác dụng phụ là khoảng một nửa trong nhóm kết hợp. Không rõ liệu các thuốc benzodiazepin có thể cải thiện tâm trạng trực tiếp hay gián tiếp, thứ yếu để cải thiện giấc ngủ và lo lắng

Ở những bệnh nhân bị trầm cảm lo âu, điều trị ban đầu bằng thuốc benzodiazepine có thể giúp giảm nhanh cả lo lắng và chứng khó nuốt và có thể ngăn chặn sự gia tăng lo lắng có thể xảy ra khi dùng thêm thuốc chống trầm cảm. Kết hợp thuốc chống trầm cảm với thuốc benzodiazepine khi bắt đầu điều trị sẽ ức chế hiện tượng này mà không can thiệp vào phản ứng với thuốc chống trầm cảm [], giảm nguy cơ bệnh nhân ngừng thuốc chống trầm cảm trước khi thuốc có hiệu quả []. Ấn tượng về kết quả kém hơn khi kết hợp thuốc chống trầm cảm benzodiazepine có thể phản ánh việc sử dụng chúng thường xuyên hơn ở những bệnh nhân trầm cảm nặng hơn, phức tạp, mắc kèm và khó điều trị, không đáp ứng tốt với thuốc chống trầm cảm đơn độc, cần điều trị bổ trợ nhiều hơn và có liên quan

Vì lo lắng ban đầu thường tăng lên do thuốc chống trầm cảm, nên kết hợp thuốc benzodiazepine với thuốc chống trầm cảm hoặc bắt đầu điều trị bằng thuốc benzodiazepine và thêm thuốc chống trầm cảm khi lo lắng giảm bớt nên được xem xét cho bệnh nhân trầm cảm lo âu, cũng như cho bệnh nhân ban đầu không lo lắng nhưng không lo lắng. . Trong hầu hết các trường hợp, có thể ngừng dần thuốc benzodiazepine sau khi tình trạng lo lắng do thuốc chống trầm cảm giảm bớt. Mặc dù có bằng chứng cho thấy điều trị ngắn hạn bằng benzodiazepin có thể cải thiện trầm cảm đơn cực, nhưng không có nghiên cứu nào chỉ ra rằng liệu pháp đơn trị liệu bằng một trong những loại thuốc này ngăn ngừa tái phát hoặc có hiệu quả như điều trị duy trì. Tuy nhiên, lo lắng kéo dài sau khi trầm cảm được điều trị đầy đủ có thể là dấu hiệu cho việc tiếp tục bổ sung thuốc benzodiazepine. Nếu thuốc chống trầm cảm an thần không loại bỏ được chứng mất ngủ, chứng mất ngủ có thể kéo dài một năm hoặc hơn sau khi thuyên giảm hoàn toàn tất cả các triệu chứng trầm cảm khác, thì nên cân nhắc sử dụng thuốc ngủ benzodiazepine hoặc thuốc z

Rối loạn lưỡng cực

Trong nhiều năm, các thuốc benzodiazepin, đặc biệt là clonazepam và lorazepam, được sử dụng thường xuyên một mình hoặc kết hợp với thuốc chống loạn thần hoặc thuốc ổn định tâm trạng để giảm nhanh chứng kích động và mất ngủ trong cơn hưng cảm, trong khi tác dụng của thuốc ổn định tâm trạng xuất hiện chậm hơn []. Dữ liệu từ thời kỳ này [] đã chứng minh rằng sự kết hợp giữa benzodiazepine và lithium cũng hiệu quả như sự kết hợp giữa haloperidol và lithium, với ít tác dụng phụ hơn. Trong những năm gần đây, việc sử dụng các thuốc benzodiazepin đã giảm, đồng thời với việc sử dụng các thuốc chống loạn thần không điển hình ngày càng tăng [], nhưng việc sử dụng các thuốc benzodiazepin đường uống hoặc đường tiêm cho chứng hưng cảm vẫn còn phù hợp, hoặc kết hợp ban đầu với một chất ổn định tâm trạng đã được thiết lập hoặc dần dần chuyển sang một . Trong điều trị dài hạn, lo lắng không đặc hiệu xảy ra trong bối cảnh của một giai đoạn tình cảm thường thuyên giảm khi giai đoạn đó thuyên giảm; . Nên tránh sử dụng Alprazolam vì nó đã được báo cáo là gây mất ổn định rối loạn lưỡng cực [], có thể là do đặc tính chống trầm cảm của nó. Điều trị kích động cấp tính ở bệnh nhân hưng cảm và bệnh tâm thần khác được thảo luận chi tiết dưới đây. Nhu cầu tiếp tục sử dụng thuốc benzodiazepin hỗ trợ trong rối loạn lưỡng cực thường là dấu hiệu của bệnh nặng hơn và dai dẳng hoặc chứng mất ngủ kéo dài hơn là điều trị kém []

Tâm thần phân liệt

Một đánh giá của Cochrane về 34 nghiên cứu ngắn hạn liên quan đến 2.657 bệnh nhân tâm thần phân liệt, 8 trong số các nghiên cứu so sánh benzodiazepine với giả dược bổ sung cho thuốc chống loạn thần và 14 nghiên cứu so sánh benzodiazepine với đơn trị liệu chống loạn thần, cho thấy kích thước mẫu nhỏ và báo cáo dữ liệu không đầy đủ []. Bằng chứng duy nhất xuất hiện đối với các thuốc benzodiazepin đơn thuần hoặc kết hợp với thuốc chống loạn thần là để an thần trong thời gian ngắn đối với tình trạng kích động cấp tính ở bệnh nhân tâm thần phân liệt. Một báo cáo tiếp theo của Cochrane ủng hộ ấn tượng rằng mặc dù chúng được dung nạp tốt, nhưng các thuốc benzodiazepine không làm tăng tác dụng của thuốc chống loạn thần trong điều trị tâm thần phân liệt hoặc cải thiện kết quả tổng thể, việc sử dụng thích hợp duy nhất của chúng là điều trị kích động ngắn hạn []. Sử dụng một loại thuốc benzodiazepine để kích động được thảo luận dưới đây

Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu được công bố đến năm 2017 cho thấy không có sự khác biệt về kết quả của bệnh tâm thần phân liệt giữa thuốc chủ vận chọn lọc benzodiazepine-1 alpidem, eszopiclone và giả dược []. Tuy nhiên, một nghiên cứu riêng lẻ đã báo cáo tính ưu việt của alpidem so với giả dược trong việc cải thiện tổng thể bệnh tâm thần phân liệt và một nghiên cứu cho thấy điều trị ngắn hạn bằng eszopiclone có hiệu quả đối với chứng mất ngủ ở bệnh nhân tâm thần phân liệt []. Thuốc benzodiazepin hoặc thuốc z có thể được xem xét cho chứng mất ngủ nếu việc tăng liều thuốc chống loạn thần không được chỉ định để điều trị rối loạn tâm thần hoàn toàn hơn. Như đã thảo luận chi tiết dưới đây, việc bổ sung một loại thuốc benzodiazepine để điều trị kích động cấp tính thường được ưu tiên hơn là tăng liều thuốc chống loạn thần để tận dụng tác dụng phụ an thần vì bệnh nhân ít có khả năng tuân thủ liều thuốc chống loạn thần cao hơn

Catatonia

Benzodiazepin là phương pháp điều trị đầu tiên cho catatonia. Trong loạt trường hợp, tỷ lệ thuyên giảm chứng căng trương lực với benzodiazepin, thường là lorazepam, dao động từ 60% đến 80% [-]. Một giao thức phổ biến bắt đầu bằng thử nghiệm thử thách lorazepam 1–2 mg ở người lớn và 0. 5–1 mg ở trẻ em và bệnh nhân lớn tuổi, dùng đường uống [kể cả qua ống thông mũi dạ dày] hoặc đường tiêm [, ]. Sau khi có đáp ứng [cải thiện ≥50%], tăng liều lên 6 mg/ngày chia làm nhiều lần. Liều tiếp tục tăng lên 6–16 mg/ngày, và đôi khi lên tới 30 mg/ngày [-]. Uống kém hiệu quả hơn ngậm dưới lưỡi hoặc tiêm bắp []. Một giao thức benzodiazepine khác bắt đầu với liều lorazepam 2 mg tiêm tĩnh mạch, lặp lại 3–5 lần mỗi ngày []. Liều tăng lên 10–12 mg/ngày nếu liều ban đầu có hiệu quả một phần. Catatonia ở trẻ em và thanh thiếu niên, dường như thường liên quan nhất đến rối loạn phổ tự kỷ và các khuyết tật phát triển khác, bệnh thần kinh và truyền nhiễm, tình trạng nhiễm độc và rối loạn bẩm sinh, bao gồm cả rối loạn chuyển hóa bẩm sinh [, ], cũng phản ứng với thuốc benzodiazepin [-]

Với liều gấp 5 lần lorazepam, diazepam cũng cho thấy có hiệu quả đối với căng trương lực [, ]. Phương pháp kết hợp lorazepam/diazepam bắt đầu với 2 mg lorazepam tiêm bắp []. Nếu không có tác dụng trong vòng 2 giờ, dùng liều thứ hai 2 mg, sau đó truyền tĩnh mạch 10 mg diazepam trong 500 mL nước muối sinh lý ở 1 giờ. 25 mg/h cho đến khi hết căng trương lực. Một thử nghiệm thách thức zolpidem 10 mg uống hoặc qua ống thông mũi dạ dày cũng đã được sử dụng []. Đáp ứng ngắn và thường được theo sau bởi lorazepam, mặc dù zolpidem lên đến 40 mg/ngày đã được sử dụng để điều trị liên tục []

Một số nghiên cứu cho thấy rằng phản ứng căng trương lực mạnh hơn đối với lorazepam, ít nhất là ở liều thấp hơn, xảy ra với thời gian căng trương lực ngắn hơn và sự hiện diện của tính linh hoạt như sáp; . Không có nghiên cứu có kiểm soát về điều trị duy trì căng trương lực bằng benzodiazepin, nhưng các báo cáo lâm sàng cho thấy rằng liều lorazepam trong khoảng 4–10 mg/ngày có hiệu quả [], và kinh nghiệm đáng kể cho thấy rằng duy trì lorazepam có thể có hiệu quả trong việc giảm tái phát và tái phát.

Rối loạn tiêu hóa

Bệnh nhân có các triệu chứng đường tiêu hóa [GI] không rõ nguyên nhân có tỷ lệ rối loạn hoảng sợ, chứng sợ khoảng rộng và trầm cảm nặng tăng lên, trong khi nhiều rối loạn đường tiêu hóa trầm trọng hơn do lo lắng []. Một số nghiên cứu được công bố vào những năm 1970 và 1980 đã báo cáo sự cải thiện các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh loét dạ dày với các thuốc benzodiazepine []. Công việc tiếp theo gợi ý rằng vai trò của các thụ thể GI GABA trong việc điều hòa các phản ứng của GI đối với căng thẳng và viêm nhiễm có thể làm trung gian cho lợi ích tiềm năng của thuốc GABAergic trong một số rối loạn GI []. Các thuốc benzodiazepin được dung nạp tốt hơn so với thuốc chống trầm cảm ở một số bệnh nhân bị rối loạn tiêu hóa ở chỗ chúng không gây táo bón [như TCA] hoặc tiêu chảy [như SSRI], đồng thời chúng có thể làm giảm tiết dịch vị và gây giãn cơ trơn []. Tuy nhiên, các nghiên cứu có kiểm soát về các loại thuốc benzodiazepin trong các rối loạn GI cụ thể đã không xuất hiện gần đây. Một loại thuốc benzodiazepine có thể được cân nhắc điều trị chứng lo âu ở những bệnh nhân mắc chứng rối loạn tiêu hóa nhạy cảm với sự lo lắng, chẳng hạn như hội chứng ruột kích thích hoặc loét dạ dày tá tràng

Rối loạn tim mạch

Có sự gia tăng tỷ lệ rối loạn lo âu và trầm cảm ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch []. Thuốc benzodiazepin làm giảm tình trạng tăng động tự chủ, dẫn đến giảm thiếu máu cục bộ cơ tim và tăng huyết áp, có thể đặc biệt hữu ích trong bệnh tim mạch vành []. Như đã lưu ý trước đó, việc giảm hưng phấn cấp tính bằng các thuốc benzodiazepin ở bệnh nhân suy mạch vành có thể cải thiện tác dụng gây loạn nhịp tim của các catecholamine lưu hành ở mức độ cao trong sự hiện diện của hệ thống dẫn truyền tim bị tổn thương [], khiến cho các thuốc benzodiazepin được ưu tiên điều trị cho những bệnh nhân lo lắng với tình trạng tim không ổn định.

Cai rượu

Phương pháp điều trị tiêu chuẩn cho hội chứng cai rượu là dùng thuốc benzodiazepine, thường là lorazepam, diazepam, chlordiazepoxide hoặc clorazepate []. Một số giao thức sử dụng các giao thức định lượng được tiêu chuẩn hóa, trong khi những giao thức khác điều chỉnh từng liều dựa trên phản ứng với liều trước đó. Hội chứng cai rượu kháng thuốc benzodiazepin thường được điều trị bằng cách bổ sung phenobarbital, propofol hoặc chất chủ vận alpha-2 dexmedetomidine []. Dựa trên các bằng chứng hiện có, hội chứng cai rượu nên được điều trị ban đầu bằng benzodiazepin, cân nhắc thử nghiệm dung nạp barbiturate và phác đồ cai nghiện nếu benzodiazepine không hoàn toàn hiệu quả [-]

Kích động

Như đã lưu ý trước đó, ngoài việc sử dụng chúng để cai thuốc ức chế thần kinh trung ương, các thuốc benzodiazepin có thể gây mê sảng, đây là nguyên nhân phổ biến nhất gây kích động không rõ nguyên nhân ở bệnh nhân nội trú nội khoa và phẫu thuật. Tại khoa cấp cứu và các dịch vụ tâm thần nội trú, kích động thường liên quan đến ngộ độc chất [đặc biệt là chất kích thích], hưng cảm, rối loạn tâm thần và hành vi. Benzodiazepin có thể rất hữu ích trong những điều kiện này

Vì việc giảm rối loạn tâm thần bằng thuốc chống loạn thần không phải là ngay lập tức, nên việc sử dụng các loại thuốc này để điều trị kích động liên quan đến chứng hưng cảm và tâm thần phân liệt phụ thuộc vào tác dụng phụ an thần của chúng. Mục tiêu an thần nhanh chóng mà không có nguy cơ dùng thuốc chống loạn thần liều cao hoặc lặp lại có thể đạt được bằng thuốc benzodiazepine. Khi cần dùng thuốc ngoài đường tiêu hóa, lorazepam tiêm bắp được sử dụng thường xuyên nhất, nhưng midazolam, thuốc khởi phát nhanh hơn và thời gian tác dụng ngắn hơn, cũng có sẵn ở dạng tiêm bắp. Dự đoán rằng dù sao thì thuốc chống loạn thần cũng sẽ cần thiết, hầu hết các bác sĩ lâm sàng sử dụng thuốc benzodiazepine để an thần cho bệnh nhân loạn thần đều kết hợp nó với thuốc chống loạn thần khi bắt đầu điều trị. Cách tiếp cận này cho phép liều thuốc chống loạn thần thấp hơn, có thể thúc đẩy sự tuân thủ lâu dài. Ngoài ra, mặc dù chất lượng của các nghiên cứu còn hạn chế, nhưng các thuốc benzodiazepin có thể làm giảm chứng ngồi không yên cấp tính do thuốc chống loạn thần gây ra []. Một nghiên cứu nhãn mở [] và có kiểm soát [] gợi ý rằng sự kết hợp giữa lorazepam và thuốc chống loạn thần tạo ra tác dụng an thần và kiểm soát hành vi gây hấn nhanh hơn và được dung nạp tốt hơn so với đơn trị liệu bằng thuốc chống loạn thần

Cho dù có rối loạn tâm thần hay không, việc điều trị kích động ở những bệnh nhân bị bệnh cấp tính không được chọn lọc tại bệnh viện đa khoa hoặc khoa cấp cứu thường chỉ sử dụng thuốc chống loạn thần hoặc kết hợp với thuốc benzodiazepine. Một sự kết hợp IM thường được sử dụng bao gồm 5 mg haloperidol và 2 mg lorazepam. Truyền thống này dựa trên một thử nghiệm ngẫu nhiên không đối chứng cho thấy rằng sự kết hợp giữa 5 mg haloperidol và 2 mg lorazepam tạo ra tác dụng an thần nhanh hơn so với chỉ dùng một trong hai loại thuốc, mặc dù nhu cầu dùng thêm thuốc hoặc nhập viện không khác nhau giữa sự kết hợp và đơn trị liệu. . Sau khi xem xét có hệ thống và thảo luận đồng thuận về liệu pháp dược lý đối với chứng kích động, Trường Cao đẳng Bác sĩ Cấp cứu Hoa Kỳ đã kết luận rằng lorazepam, clonazepam và flunitrazepam có hiệu quả tương đương với 5 mg haloperidol và 5 mg midazolam tiêm bắp tạo ra tác dụng an thần nhanh hơn so với lorazepam hoặc haloperidol . Ở những bệnh nhân tâm thần bị kích động mạnh, 2. 5–3 mg midazolam được coi là phương pháp điều trị đầu tay hữu ích, trong khi không có lợi ích rõ ràng nào khi thêm haloperidol vào một loại thuốc benzodiazepine []. Những phát hiện như vậy cho thấy một sự thay đổi trong điều trị ban đầu đối với kích động không loạn thần từ sự kết hợp haloperidol-lorazepam sang đơn trị liệu với midazolam hoặc lorazepam []. Điều trị khẩn cấp kích động cấp tính ở bệnh nhân loạn thần hoặc không loạn thần được điều trị hiệu quả nhất bằng midazolam hoặc lorazepam, một loại thuốc chống loạn thần được thêm vào để điều trị rối loạn tâm thần khi kích động giảm bớt.

Sử dụng Benzodiazepin trong những trường hợp đặc biệt

Liệu pháp sốc điện

Lo ngại về tác dụng chống co giật của benzodiazepine khiến nhiều bác sĩ lâm sàng tránh dùng benzodiazepine trong ECT []. Sự gia tăng ngưỡng co giật của các thuốc benzodiazepin dường như có nhiều khả năng cản trở hiệu quả điều trị của ECT đơn phương, đòi hỏi cường độ kích thích cao hơn nhiều so với ngưỡng co giật so với đặt hai bên []. Một nghiên cứu hồi cứu của Pháp trên 70 bệnh nhân dùng ECT hai tuần một lần vì rối loạn trầm cảm chủ yếu không tìm thấy sự khác biệt về số lượng ECT, ngưỡng co giật hoặc thời gian co giật giữa bệnh nhân dùng liều benzodiazepine trung bình tương đương 17 mg/ngày diazepam và bệnh nhân không dùng benzodiazepine khi kích thích. . Một so sánh mù đôi giữa midazolam và methohexital gây mê cho ECT cho thấy không có sự khác biệt trong việc giảm điểm trầm cảm []. Những kinh nghiệm như vậy gợi ý rằng nếu tiếp tục dùng benzodiazepin trong ECT [ví dụ để giảm lo lắng trước khi điều trị], thì chúng có thể ít gặp vấn đề hơn với ECT hai bên so với ECT đơn phương, với cường độ kích thích cao hơn so với cường độ kích thích thấp hơn và với liều benzodiazepine thấp hơn

Mang thai và cho con bú

kể từ 1. 9–3. 1% phụ nữ mang thai dùng thuốc benzodiazepine [, ], câu hỏi về việc sử dụng thuốc benzodiazepine khi mang thai không phải là chuyện nhỏ. Tuy nhiên, dữ liệu về chủ đề này mâu thuẫn []. Các báo cáo về mối liên hệ giữa kết quả bất lợi và việc sử dụng benzodiazepine trong thời kỳ mang thai thường không tính đến các biến số gây nhiễu, chẳng hạn như ảnh hưởng của việc tăng hoạt động của vùng dưới đồi-tuyến yên-thượng thận trong các rối loạn liên quan đến căng thẳng mà thuốc benzodiazepine được kê đơn, rối loạn tâm thần được báo cáo không đầy đủ, sử dụng chất gây nghiện

Trong một nghiên cứu đoàn hệ bằng câu hỏi của Na Uy về 82.030 trường hợp mang thai đơn thai trong số 69.434 phụ nữ [tuổi trung bình 30 tuổi], tuổi thai khi sinh thấp hơn và nguy cơ sinh non cao hơn có liên quan đến việc sử dụng thuốc benzodiazepin hoặc thuốc z trước khi sinh []. Tương tự như vậy, sau khi điều chỉnh sai lệch xuất bản, một đánh giá có hệ thống và phân tích tổng hợp 14 nghiên cứu đã tìm thấy mối liên quan đáng kể của việc sử dụng benzodiazepine trong thời kỳ mang thai và cả tuổi thai và nhỏ so với tuổi thai; . 61] có liên quan về mặt lâm sàng cũng như có ý nghĩa thống kê []. Khả năng nhập học NICU có liên quan đến việc cai thuốc benzodiazepine ở trẻ sơ sinh không được giải quyết

Trong một phân tích tổng hợp của 8 nghiên cứu, việc tiếp xúc với benzodiazepine trong tử cung không liên quan đến việc tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh []. Không có sự gia tăng nguy cơ dị tật bẩm sinh trong 5 nghiên cứu kiểm tra cụ thể việc phơi nhiễm trong ba tháng đầu và không tăng nguy cơ dị tật tim mạch trong 4 nghiên cứu kiểm tra lĩnh vực cụ thể này. Tuy nhiên, việc sử dụng đồng thời thuốc chống trầm cảm và thuốc benzodiazepine trong ba tháng đầu có liên quan đến việc tăng nguy cơ dị tật nghiêm trọng [OR 1. 40, p = 0. 008]. dị tật cụ thể đã không được báo cáo. Một phân tích tổng hợp các nghiên cứu được thực hiện trong khoảng thời gian 30 năm cho thấy không có mối liên quan nào giữa việc phơi nhiễm benzodiazepine ở thai nhi và dị tật khe hở miệng trong dữ liệu tổng hợp từ các nghiên cứu thuần tập, nhưng có mối liên quan đáng kể trong các nghiên cứu bệnh chứng []. Sự đóng góp của các yếu tố chế độ ăn uống và việc sử dụng các chất đã biết gây quái thai ở khe hở miệng vào mối tương quan như vậy [] rất khó kiểm soát trong các loại báo cáo quy mô lớn này

Bằng chứng về hành vi gây quái thai của các thuốc benzodiazepin đã được trộn lẫn. Trong một mẫu gồm gần 72.000 trẻ em Na Uy và anh chị em của chúng, việc tiếp xúc với thuốc benzodiazepin trước khi sinh nhưng không phải thuốc z có liên quan đến tỷ lệ hành vi nội tâm hóa tăng nhẹ ở độ tuổi 1. 5 và 3 năm []. Ngược lại, một nghiên cứu thứ hai của Na Uy trên 36.401 trẻ em không tìm thấy mối liên hệ đáng kể nào giữa việc tiếp xúc với thuốc benzodiazepin và/hoặc thuốc z trong khi mang thai và các hành vi hướng nội hoặc hướng ngoại được đo lường trong Danh sách kiểm tra hành vi của trẻ khi 5 tuổi []. Một nghiên cứu khác của Na Uy trên 36.086 trẻ em của phụ nữ bị trầm cảm/lo lắng, rối loạn giấc ngủ hoặc rối loạn liên quan đến đau, 283 trong số đó đã tiếp xúc với thuốc benzodiazepine hoặc thuốc z vào giữa [tuần 17–28] hoặc cuối [tuần 29 trở lên] của thai kỳ. . 1 năm có triệu chứng ADHD hoặc khiếm khuyết vận động tinh khi tiếp xúc vào bất kỳ thời điểm nào trong thai kỳ []. Kết quả cho thấy “không có nguy cơ bất lợi đáng kể nào đối với các triệu chứng ADHD và vận động tinh của trẻ sau khi tiếp xúc với thuốc benzodiazepine/z-thuốc ngủ trước khi sinh một mình hoặc kết hợp với thuốc phiện hoặc thuốc chống trầm cảm” []. Hoặc là gây nhầm lẫn bởi chỉ định hoặc liều lượng thuốc cao hơn ở những phụ nữ mắc chứng lo âu/trầm cảm đã tiếp xúc với thuốc benzodiazepine/thuốc z vào cuối thai kỳ có thể giải thích “mối liên hệ vừa phải” trong nghiên cứu này với sự thiếu hụt về vận động thô và giao tiếp

Phần lớn các bằng chứng cho thấy rằng nguy cơ dị tật bẩm sinh nghiêm trọng do phơi nhiễm với benzodiazepine ở thai nhi là thấp [, ]. Khi có chỉ định điều trị bằng thuốc benzodiazepine trong thai kỳ, có thể tránh kết hợp thuốc này với thuốc chống trầm cảm. Sử dụng thuốc có tác dụng kéo dài, chẳng hạn như chlordiazepoxide hoặc clonazepam, sẽ làm giảm nguy cơ mắc hội chứng cai sữa ở trẻ sơ sinh nhưng có thể góp phần gây an thần quá mức cho trẻ sơ sinh. Phơi nhiễm trước khi sinh với các loại thuốc benzodiazepin tác dụng ngắn hơn có thể liên quan đến việc cai nghiện ở trẻ sơ sinh

Benzodiazepin được bài tiết qua sữa mẹ. Một nghiên cứu của Nhật Bản trên 11 bà mẹ đang cho con bú và trẻ sơ sinh 1 tháng tuổi của họ dùng thuốc benzodiazepine, bao gồm alprazolam, brotizolam, clonazepam, flunitrazepam và lorazepam, trong số những loại khác, đã phát hiện ra rằng tỷ lệ sữa mẹ so với nồng độ benzodiazepine trong huyết tương của mẹ luôn thấp hơn 1 . Không có bất thường nào được ghi nhận ở trẻ sơ sinh. Các tác giả kết luận rằng việc tiếp xúc với thuốc thấp ở trẻ sơ sinh của các bà mẹ dùng thuốc benzodiazepin. Nếu một loại thuốc benzodiazepine được sử dụng trong thời gian cho con bú, thì các thuốc có tác dụng ngắn hơn như lorazepam và oxazepam được ưu tiên hơn []. Tiếp xúc với thuốc có thể giảm hơn nữa bằng cách dùng thuốc sau khi cho con bú thay vì trước khi cho con bú. Trẻ bú mẹ nên được theo dõi tình trạng buồn ngủ, thờ ơ và bú kém []. Hội chứng cai nghiện có thể xảy ra ở trẻ bú mẹ nếu người mẹ đột ngột ngừng sử dụng thuốc benzodiazepine

Bệnh nhân cao tuổi

Bệnh nhân cao tuổi thường dễ bị ảnh hưởng bởi các tác dụng của benzodiazepine do tỷ lệ mỡ/nạc tăng lên, dẫn đến thể tích phân bố lớn hơn, chuyển hóa chậm lại, giảm độ thanh thải, thời gian bán thải dài hơn và tăng nồng độ ở trạng thái ổn định []. Ngoài ra, vì hầu hết các thuốc benzodiazepin đều gắn với protein, nên việc giảm protein huyết tương theo tuổi tác có thể làm tăng nồng độ hoạt chất của thuốc []. Ngoài ra còn có tác dụng dược lực học lớn hơn do những thay đổi về chức năng và tín hiệu của thụ thể []. Những yếu tố này có thể dẫn đến tác dụng và tích lũy thuốc lớn hơn nếu liều không được điều chỉnh và theo dõi, đặc biệt là khi các thuốc benzodiazepine có thời gian bán hủy dài hơn được sử dụng thường xuyên hơn so với việc thải trừ chúng []

Dựa trên dược động học và dược lực học thay đổi, Hiệp hội Lão khoa Hoa Kỳ khuyến cáo rằng các loại thuốc benzodiazepine và các loại thuốc liên quan nên tránh sử dụng cho bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là những người bị suy giảm nhận thức, vì những yếu tố này khiến người cao tuổi dễ bị ngã, tai nạn ô tô và suy giảm nhận thức, trí nhớ, và . Ngã và gãy xương là một mối quan tâm đặc biệt. Ví dụ, trong một nghiên cứu của Pháp, nguy cơ té ngã gây thương tích tăng hơn gấp đôi ở những bệnh nhân từ 80 tuổi trở lên, 9% số ca ngã ở nhóm tuổi này dẫn đến tử vong []. Một nghiên cứu tiến cứu trên 1.285 người sống trong cộng đồng từ 65 tuổi trở lên cho thấy trong vòng 1 năm, tình trạng té ngã tái diễn ở 4. 7–46. số 8% []. Trong một đánh giá của Anh về dữ liệu liên quan đến 27.090 bệnh nhân mắc chứng mất trí nhớ [tuổi trung bình là 83] trong khoảng thời gian 16 năm, so với những bệnh nhân bị mất ngủ không dùng thuốc ngủ, nguy cơ gãy xương, đặc biệt là gãy xương hông, té ngã và đột quỵ do thiếu máu cục bộ là rất lớn. . Tỷ lệ mắc bệnh tương tự với các thuốc benzodiazepin và thuốc z, nhưng tỷ lệ tử vong thấp hơn khi dùng thuốc z []. Gãy chân, có lẽ là do ngã, đã được báo cáo ở trẻ em nhưng không phải ở người trẻ tuổi ngay sau khi bắt đầu điều trị bằng benzodiazepine cho chứng rối loạn lo âu []

Trong một cuộc khảo sát ở 7 nước châu Âu và Israel, 14. 5–44. 1% trong số 4.156 cư dân viện dưỡng lão [tuổi trung bình 83 tuổi] đang dùng thuốc benzodiazepin và thuốc z []. Các loại thuốc được kê đơn thường xuyên nhất là zopiclone, lorazepam và oxazepam. Đơn trị liệu bằng thuốc z ở Pháp cao gấp 21 lần so với mức trung bình của châu Âu. Các báo cáo về việc sử dụng thuốc benzodiazepine và thuốc z mãn tính ở người cao tuổi thường được hiểu là dấu hiệu của việc thực hành không đúng cách; . Trong những trường hợp như vậy, các thuốc benzodiazepine có thời gian bán hủy ngắn hơn và ít chất chuyển hóa có hoạt tính hơn, chẳng hạn như lorazepam và oxazepam, ít có khả năng gây ra vấn đề hơn so với các thuốc có thời gian bán hủy dài hơn và các chất chuyển hóa có hoạt tính, chẳng hạn như diazepam và chlordiazepoxide []. Vì không biết làm thế nào để dự đoán bệnh nhân cao tuổi nào sẽ dung nạp thuốc benzodiazepin [], cần thận trọng và đánh giá cẩn thận khi xem xét các loại thuốc như vậy trong quần thể này

Thuốc benzodiazepin và tự sát

Ngoài alprazolam [LD50 300–2.000 mg/kg], tỷ lệ tử vong khi dùng quá liều các thuốc benzodiazepin là thấp [LD50 tính bằng nghìn mg/kg]; . Tỷ lệ tử vong chung khi dùng quá liều thuốc z nói chung tương tự như tỷ lệ tử vong của các thuốc benzodiazepin []. Tuy nhiên, temazepam, zopiclone, zolpidem, nitrazepam và flunitrazepam có thể gây chết người khi dùng quá liều so với diazepam [, ]. Năm 2020, 92. 7% trường hợp dùng quá liều benzodiazepine gây tử vong cũng liên quan đến opioid, đặc biệt là các dạng fentanyl bất hợp pháp []. Bất chấp những rủi ro này, thuốc benzodiazepin và thuốc phiện thường được kê đơn cùng nhau []. Trên thực tế, từ năm 1993 đến năm 2014, tỷ lệ sử dụng kết hợp benzodiazepin và opioid ở Hoa Kỳ đã tăng từ 9. 8/100,000 đến 62. 5/100.000, có thể giải thích một phần của sự gia tăng đồng thời các trường hợp tử vong liên quan đến benzodiazepine []. Sự gia tăng quá liều benzodiazepine gây tử vong cũng là do kết hợp với rượu và gia tăng sử dụng thuốc không kê đơn [i. e. , không lấy từ bác sĩ] và benzodiazepin bất hợp pháp []

Là tự tử phổ biến hơn ở người sử dụng thuốc benzodiazepine? . Khả năng nhận thuốc benzodiazepin cao gấp 83 lần so với những bệnh nhân phù hợp về độ tuổi, giới tính và chẩn đoán tâm thần không tự tử []. Một cuộc khảo sát kéo dài 2 năm cho thấy 20% số vụ tự tử gần đây đã sử dụng thuốc benzodiazepine, một nửa trong số đó cùng với thuốc phiện [], và một nghiên cứu kiểm soát trường hợp lồng nhau cho thấy rằng việc sử dụng thuốc benzodiazepine, đặc biệt là với liều lượng cao hơn, sẽ tăng gấp đôi khả năng tự tử. . Ngược lại, một nghiên cứu bệnh chứng hồi cứu trên 6.960 bệnh nhân mắc chứng rối loạn lo âu [2.362 người trong số họ mua thuốc theo đơn thuốc benzodiazepine] và 6.215 người mắc chứng rối loạn giấc ngủ [1.237 người trong số họ mua thuốc theo đơn thuốc benzodiazepine] không tìm thấy sự khác biệt đáng kể nào về tỷ lệ tự tử giữa những bệnh nhân có hoặc không dùng thuốc. . Bất kỳ mối liên quan rõ ràng nào giữa việc sử dụng benzodiazepine và tự tử có thể phản ánh khả năng cao hơn là những bệnh nhân lo lắng hoặc kích động hơn và do đó có nguy cơ tự tử cao hơn được kê đơn các loại thuốc này [i. e. , gây nhầm lẫn bởi chỉ định]. Kết hợp các thuốc benzodiazepin với rượu sẽ làm giảm ngưỡng hành vi bốc đồng, bao gồm cả tự tử, nhưng không có nghiên cứu nào về khả năng này

Dữ liệu hiện có cho thấy alprazolam, temazepam, zopiclone, zolpidem, nitrazepam và flunitrazepam có thể không phải là lựa chọn tốt cho bệnh nhân có ý định tự tử, trong khi tất cả các loại thuốc benzodiazepine và thuốc z đều nguy hiểm hơn ở những bệnh nhân có thể kết hợp chúng với rượu hoặc thuốc phiện. Vì quá liều benzodiazepine gây tử vong không bao gồm rượu có khả năng liên quan đến quá liều đồng thời với opioid, nên cân nhắc sử dụng thuốc đối kháng opioid nếu quá liều benzodiazepine không đáp ứng kịp thời với flumazenil. Nguy cơ tự tử nên được đánh giá thường xuyên ở những bệnh nhân trầm cảm cần dùng thuốc benzodiazepin vì mức độ lo lắng cao, làm tăng nguy cơ tự tử []

Các vấn đề phức tạp khi sử dụng Benzodiazepine

Lòng khoan dung

khoan dung [tôi. e. , tăng liều cần thiết để tạo ra tác dụng tương tự] đối với các tác dụng của benzodiazepine xảy ra thường xuyên nhất đối với thuốc an thần và có thể là suy giảm tâm thần vận động []. Như đã lưu ý trong cuộc thảo luận về điều trị rối loạn lo âu, khả năng chịu đựng tác dụng giải lo âu là không phổ biến []. Ví dụ, theo dõi tự nhiên trong 2 năm đối với 204 bệnh nhân mắc chứng rối loạn hoảng sợ, 46% trong số họ đang dùng clonazepam đơn độc hoặc kết hợp với thuốc chống trầm cảm, đã phát hiện ra rằng clonazepam tạo ra sự cải thiện liên tục giống như thuốc chống trầm cảm mà không làm tăng liều benzodiazepine hoặc làm trầm trọng thêm . Tương tự, một đánh giá cơ sở dữ liệu về tất cả những người nhận Medicaid ở New Jersey trong khoảng thời gian 39 tháng không tìm thấy sự thay đổi đáng kể về mặt lâm sàng về liều lượng trong 2 năm ở 2.440 bệnh nhân đang dùng thuốc benzodiazepin []. Nếu tăng liều xảy ra, thì đó thường là kết quả của việc kê đơn dưới mức tối ưu, cố gắng loại bỏ hoàn toàn tất cả các triệu chứng, ngừng và phục hồi xen kẽ, và giao tiếp giữa bác sĩ và bệnh nhân kém hơn là dung nạp hoặc cố gắng đạt được trạng thái hưng phấn []. Nếu được điều trị đầy đủ, việc điều trị lâu dài bằng benzodiazepine thường liên quan đến việc duy trì lợi ích điều trị mà không cần tăng liều []

Hội chứng ngừng thuốc

Ba hội chứng có thể xảy ra sau khi ngừng sử dụng chất chủ vận thụ thể benzodiazepine. Tái phát, sự trở lại của rối loạn lo âu hoặc chứng mất ngủ ban đầu, bắt đầu sau nhiều tuần đến nhiều tháng và theo sau quá trình mãn tính hoặc tái phát của chứng rối loạn mà thuốc đã được sử dụng để điều trị. Tái phát, được đặc trưng bởi các triệu chứng của rối loạn ban đầu dữ dội hơn trước khi bắt đầu điều trị, thường bắt đầu trong vòng vài ngày đến vài tuần sau khi ngừng điều trị và kéo dài đến 3 tuần. Lo lắng dội ngược có thể xảy ra sau mỗi liều thuốc benzodiazepine tác dụng ngắn, chẳng hạn như alprazolam, và được biểu hiện bằng sự lo lắng hoặc bồn chồn xen kẽ và theo dõi đồng hồ thường bị nhầm với sự phụ thuộc vào thuốc []. Tương tự như vậy, chứng mất ngủ hồi phục vào ban đêm sau khi sử dụng thuốc ngủ xảy ra thường xuyên và nghiêm trọng hơn với các thuốc ngủ có hiệu lực cao, tác dụng ngắn như triazolam. Mất ngủ hồi phục sau khi ngừng sử dụng thuốc benzodiazepine trong thời gian dài được kết hợp bởi rối loạn điều hòa nhịp melatonin nội sinh

Các hội chứng liên quan đến các đặc điểm mới của hưng phấn tự trị không xuất hiện trước khi điều trị thường được gọi là hội chứng cai nghiện hoặc ngừng thuốc. Quá trình cai thuốc bắt đầu trong vòng vài giờ đến vài ngày sau khi ngừng sử dụng các thuốc benzodiazepin tác dụng ngắn nhưng có thể không bắt đầu trong 1–2 tuần sau khi ngừng đột ngột các chế phẩm tác dụng dài hơn; . Rút tiền biểu hiện là chứng quên ngược dòng rất phổ biến sau khi dùng một liều thuốc benzodiazepin tác dụng cực ngắn như midazolam. Các hội chứng cai nghiện thường phát triển sau khi ngừng điều trị 4-8 tháng với liều benzodiazepine điển hình hoặc sau một nửa thời gian điều trị với liều cao hơn. Các dấu hiệu và triệu chứng nhỏ của việc cai thuốc benzodiazepine bao gồm đổ mồ hôi, nhịp tim nhanh, buồn nôn, giật cơ, bồn chồn, thay đổi thị giác, run, chứng quên ngược và lú lẫn. Các tính năng rút tiền chính bao gồm co giật, rối loạn tâm thần và mê sảng. Động kinh phổ biến hơn ở những bệnh nhân có yếu tố dễ mắc bệnh, chẳng hạn như điện não đồ bất thường hoặc tổn thương não và sử dụng đồng thời các loại thuốc làm giảm ngưỡng động kinh []

Rút khỏi thuốc ngủ tác dụng ngắn, chẳng hạn như triazolam, có thể được theo sau bởi tự động vào ban đêm, với chứng mất trí nhớ vào ngày hôm sau đối với hành vi. Việc ngừng sử dụng liều zolpidem, zaleplon, zopiclone và eszopiclone trước khi đi ngủ có liên quan đến một số trường hợp được báo cáo với các hành vi phức tạp khi ngủ, bao gồm lái xe khi ngủ [], dẫn đến thương tích hoặc, ở một số ít cá nhân, tử vong do tai nạn ô tô, hạ thân nhiệt . Chứng mất ngủ hồi ứng phổ biến hơn các hội chứng ngừng sử dụng eszopiclone khác

Các triệu chứng cai nghiện cấp tính thường kéo dài 2–4 tuần và phổ biến hơn và nghiêm trọng hơn với các loại thuốc benzodiazepine có hiệu lực cao, thời gian bán hủy ngắn đến trung bình []. Các triệu chứng cai nghiện kéo dài, giảm dần đã được ghi nhận nhiều tháng sau khi ngừng sử dụng thuốc benzodiazepin có thời gian bán hủy dài []. Các hội chứng cai dai dẳng sau khi ngừng sử dụng benzodiazepine lâu dài bao gồm lo âu, trầm cảm, rối loạn tâm thần, suy giảm nhận thức, mất ngủ, các hiện tượng cảm giác [e. g. , ù tai, dị cảm, đau, tê, ngứa ran, rung, cảm giác da lạ], hiện tượng vận động [đau cơ, chuột rút, suy nhược, run, run, giật cơ, co thắt] và các triệu chứng GI [e. g. , không dung nạp thức ăn, đầy bụng] [ ]. Các đặc điểm như vậy phổ biến hơn sau khi điều trị lâu dài và có thể kéo dài 6–12 tháng, và đôi khi nhiều năm [, ]. Những hội chứng như vậy rất hiếm, nhưng không có dữ liệu đáng tin cậy về mức độ phổ biến chính xác của chúng hoặc về các yếu tố có thể cho thấy tính dễ bị cai nghiện kéo dài

Ngừng điều trị sau khi điều trị bằng benzodiazepine lâu dài có thể được giảm thiểu nhưng không phải lúc nào cũng ngăn chặn được bằng cách giảm liều dần dần trong 3–6 tháng, và đôi khi trong nhiều năm []. Khi nó đã phát triển, việc cai nghiện benzodiazepine được điều trị bằng cách dùng lại liều trước đó và ngừng thuốc chậm hơn, hoặc bằng cách thay thế một loại thuốc benzodiazepine tác dụng dài hơn hoặc một loại thuốc khác tác động lên phức hợp thụ thể benzodiazepine-GABA. Vì barbiturat có phản ứng chéo với các thuốc benzodiazepin, nên có thể sử dụng thử nghiệm dung nạp barbiturat để xác định chính xác hơn liều lượng cần thiết để ngăn chặn quá trình cai nghiện, sau đó barbiturat sẽ được rút dần []. Các phương pháp điều trị bổ trợ có thể có để cai nghiện benzodiazepine bao gồm thuốc chủ vận melatonin [], carbamazepine [], pregabalin [] và CBT []. Không có tài liệu nào về quản lý hội chứng cai thuốc benzodiazepine mãn tính []

Quản lý việc ngừng sử dụng alprazolam có thể đặc biệt khó khăn. Khi liều lâu dài của alprazolam giảm xuống dưới khoảng 1–1. 5 mg, thụ thể benzodiazepine trải qua quá trình điều hòa giảm nghịch lý thay vì tiếp tục điều hòa tăng, dẫn đến tăng cường các triệu chứng cai nghiện, ngay cả khi giảm rất chậm []. Một số bác sĩ lâm sàng nhận thấy rằng việc thay thế các liều clonazepam tương đương sẽ tạo điều kiện thuận lợi cho việc rút các liều alprazolam cuối cùng, mặc dù cách tiếp cận này không phải lúc nào cũng đáng tin cậy vì cấu trúc không điển hình của alprazolam có thể hạn chế phản ứng chéo với các thuốc benzodiazepin khác

Lạm dụng

Niềm tin phổ biến rằng các thuốc benzodiazepin có nguy cơ lạm dụng cao [] đã bị thách thức nhiều lần []. Một phân tích về đơn thuốc benzodiazepine trong hơn 12 năm từ Cơ quan đăng ký bảo hiểm y tế quốc gia Luxembourg, đại diện cho khoảng 95% dân số và tất cả các bác sĩ hành nghề, cho thấy hầu hết những người sử dụng thuốc benzodiazepine liên tục đều không tăng liều []. Khả năng dùng liều cao benzodiazepine cao hơn với alprazolam, prazepam và tất cả các thuốc ngủ benzodiazepine, đặc biệt là triazolam, có thể phản ánh việc tăng liều lượng để đáp ứng với việc cai nghiện và khả năng chịu đựng tác dụng thôi miên. Một cuộc khảo sát năm 2015–2016 cho thấy 17% số người sử dụng thuốc benzodiazepin đã báo cáo việc sử dụng sai mục đích, được định nghĩa là sử dụng mà không có đơn hoặc không sử dụng theo quy định; . Không biết có bao nhiêu người báo cáo việc lạm dụng thuốc benzodiazepin được kê đơn cho họ so với thuốc mua trên đường phố hoặc từ bạn bè và gia đình. Khuếch đại điểm này, tỷ lệ sử dụng thuốc benzodiazepin và/hoặc thuốc z trong 12 tháng tự báo cáo trong một mẫu gồm 10.000 người tham gia đại diện cho khoảng 53 triệu người trưởng thành ở Vương quốc Anh là 1. 2% []. Ít hơn 5% trong nhóm này đã báo cáo NMU của cả thuốc benzodiazepine và thuốc z, cho thấy rằng các quần thể khác nhau đã sử dụng từng loại thuốc. Phần lớn [70–75%] thuốc benzodiazepin và thuốc z không được sử dụng trong y tế được mua mà không cần toa bác sĩ

Sự khẳng định rằng kê đơn thuốc benzodiazepin dẫn đến lạm dụng các chất khác không được chứng minh bằng kinh nghiệm []. Một cuộc giám sát tác dụng phụ của thuốc quốc gia năm 2016 đối với 358.247 lượt khám tại khoa cấp cứu để tìm tác hại từ NMU của thuốc bất hợp pháp, rượu, thuốc benzodiazepin và thuốc phiện theo toa đã phát hiện ra rằng mặc dù thuốc benzodiazepin có liên quan đến 47% trường hợp, nhưng chúng là chất duy nhất chỉ trong 6 trường hợp. 5% trường hợp [ ]. Trong bối cảnh phổ biến của việc lạm dụng nhiều chất kích thích, benzodiazepine được sử dụng để tăng cường độ “phê” do các chất khác tạo ra hơn là dùng như một loại thuốc dẫn đường []. Một cuộc khảo sát năm 2017 cho thấy 17% trong số hơn 2 triệu người đang được điều trị trong các chương trình lạm dụng chất gây nghiện được tài trợ công đã xác định benzodiazepine là loại thuốc lạm dụng cấp hai hoặc cấp ba, trong khi chỉ 1% nói rằng benzodiazepine là loại thuốc lạm dụng chính []

Lạm dụng các loại thuốc benzodiazepine không kê đơn có thể trở thành một vấn đề ở những người trẻ tuổi. Việc sử dụng benzodiazepine ở trẻ em tăng đều đặn từ năm 2000 đến năm 2015 [], và vào năm 2018, 3. 9% học sinh trung học lớp 10 và 12 đã báo cáo NMU của benzodiazepin []. Một số thanh thiếu niên có thể chuyển việc sử dụng ma túy giải trí từ ma túy bất hợp pháp sang thuốc theo toa mua trên đường phố hoặc ăn cắp từ các thành viên trong gia đình với lý do loại sau an toàn hơn vì chúng được chính phủ chấp thuận. Sự kết hợp giữa việc lạm dụng thuốc benzodiazepine ngày càng tăng và tình trạng đau khổ gia tăng liên quan đến các hạn chế do đại dịch COVID-19 đã góp phần làm tăng 34% số ca thanh thiếu niên đến khoa cấp cứu do sử dụng quá liều thuốc benzodiazepine lên 34% với opioid và 21% khi không sử dụng opioid []

Một đánh giá về dữ liệu được công bố đến năm 2001 không tìm thấy hỗ trợ thực nghiệm nào cho khuyến cáo rằng nên tránh sử dụng benzodiazepin ở những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng chất gây nghiện []. Dữ liệu chỉ ra rằng một lượng đáng kể việc lạm dụng các thuốc benzodiazepin, đặc biệt là trong bối cảnh sử dụng đồng thời các chất bất hợp pháp, liên quan đến các loại thuốc không được kê đơn [, , ]. Trên thực tế, việc lạm dụng thuốc benzodiazepine khi thuốc được kê cho những chỉ định thích hợp là không phổ biến ở những bệnh nhân không có tiền sử rối loạn sử dụng chất gây nghiện []. Bất chấp những dữ liệu như vậy, vào tháng 9 năm 2020, FDA Hoa Kỳ đã thông báo rằng họ sẽ sửa đổi cảnh báo đóng hộp đối với thuốc benzodiazepin để bao gồm các cảnh báo về nguy cơ lạm dụng, nghiện, phụ thuộc và hội chứng cai nghiện cũng như lời khuyên để xem xét các phương pháp điều trị thay thế []. Tương tự như phản ứng đối với đơn thuốc ba lần, lời khuyên này có thể dẫn đến việc giữ lại thuốc benzodiazepin không phù hợp và thay vào đó sử dụng cần sa, rượu và các chất khác []. Cần thận trọng với những bệnh nhân có tiền sử lạm dụng chất gây nghiện, nhưng ngay cả trong bối cảnh này, việc sử dụng được giám sát chặt chẽ trong thời gian ngắn có thể phù hợp với chứng lo âu cấp tính có giới hạn thời gian trong các tình huống được mô tả trước đó, chẳng hạn như trong bối cảnh tim mạch không ổn định

Phần kết luận

Việc tiếp tục sử dụng rộng rãi các thuốc benzodiazepin cho các chỉ định khác nhau là một minh chứng cho tính hữu ích liên tục của chúng và có xu hướng mâu thuẫn với các khẳng định rằng các thuốc benzodiazepin và thuốc z nên được sử dụng trong thời gian ngắn, nếu có []. Các thuốc benzodiazepin vẫn là lựa chọn ban đầu để bắt đầu điều trị các rối loạn lo âu nguyên phát và trầm cảm lo âu và điều trị dứt điểm chứng lo âu cấp tính và mất ngủ, kích động, căng trương lực và cai rượu. Về cơ bản chúng tương đương với thuốc chống trầm cảm trong điều trị rối loạn lo âu mãn tính. Sự dung nạp có thể phát triển thành tác dụng gây ngủ của các thuốc benzodiazepin [ít hơn với zopiclone và eszopiclone]; . Các tác dụng phụ, xảy ra với tất cả các phương pháp điều trị hiệu quả, là nguyên nhân cần phải đánh giá và theo dõi bệnh nhân cẩn thận, nhưng không phải để tránh sử dụng các thuốc benzodiazepin. Các thuốc benzodiazepin bao gồm một trong số ít nhóm thuốc hướng tâm thần có cơ chế hoạt động được hiểu rõ ràng, giúp việc sử dụng chúng trong thực hành lâm sàng chính xác hơn và có thể dự đoán được. Do đó, những loại thuốc này thuộc về vũ khí trị liệu của bác sĩ lâm sàng có kiến ​​thức.

Xung đột về tuyên bố lãi suất

tiến sĩ. Dubovsky đã nhận được hỗ trợ nghiên cứu từ Intra Cellular Therapies, Live Nova, Boehringer Ingelheim, và Janssen, và một giải thưởng danh dự từ Đại học Boston. Ông là thành viên của Lực lượng Đặc nhiệm Quốc tế về Benzodiazepines. Tiến sĩ. Marshall không có xung đột lợi ích để tuyên bố

Nguồn kinh phí

Không nhận được tài trợ cho bài báo hiện tại

Sự đóng góp của tác giả

S. L. Dubovsky đã viết bản thảo đầu tiên. Đ. Marshall đã thực hiện nghiên cứu và chỉnh sửa và sửa đổi tài liệu. Các chỉnh sửa khác được thực hiện cùng nhau